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增强的谷氨酸转运蛋白功能是否会对重度抑郁症患者产生抗抑郁作用？

2017年9月12日 更新者：National Institute of Mental Health (NIMH)

确定增强谷氨酸转运蛋白功能是否对重度抑郁症患者产生抗抑郁作用的病理生理学研究

背景：

- 至少有三分之一的重度抑郁症 (MDD) 患者在接受目前可用的抗抑郁药后仍然难以治疗，这凸显了对新抗抑郁疗法的迫切需求。 在寻求快速缓解抑郁症状的新型药物治疗策略中，谷氨酸能调节剂已成为有希望的潜在靶点。 本研究试图检查钾 (KATP) 通道激活剂二氮嗪作为 MDD 的可能治疗方法。 Diazoxide 通过激活 KATP 通道增加神经胶质细胞中兴奋性氨基酸转运蛋白 (EAAT)-2 系统的表达，从而增加突触间隙的谷氨酸摄取。 二氮嗪经 FDA 批准可用于治疗磺酰脲引起的低血糖症、高胰岛素血症引起的低血糖症和高血压。

目标：

- 评估钾通道激活剂二氮嗪改善目前正在经历重度抑郁发作的难治性 MDD 患者的整体抑郁症状的能力。 三周二氮嗪疗程的疗效将与三周安慰剂疗程进行比较。 MADRS 将作为主要结果测量

合格：

- 18 至 65 岁患有 MDD，目前患有抑郁症但没有精神病特征的成年人。

设计：

  • 第一阶段研究（第 -28 天至第 0 天）：

    -- 筛选和逐渐减少药物（第 -28 至 -14 天）：在同意本研究之前，受试者将根据 01-M- 协议接受包括实验室测试、精神病学和病史以及精神病学和身体检查的筛选0254，“情绪和焦虑障碍患者与健康志愿者的评价”。 在同意这项研究后，患者将逐渐减少药物治疗。 允许和不允许的药物列于附录 1。将提醒患者向研究人员报告所有药物、OTC 产品和其他药物，以便他们进行筛选以避免可能使参与不安全或可能混淆研究结果的相互作用。 在药物逐渐减少（通常为 1-2 周）之前，患者应满足所有纳入和排除标准。 不服药的受试者直接进入停药期。 所有参与者在第一阶段筛选和基线时的 MADRS 分数必须≥20。到第一阶段研究结束时，MADRS 分数未达到≥20 的受试者将被排除在外并接受标准治疗。

  • 停药期（第-14天至第0天）：

    -- 在给予二氮嗪或安慰剂之前，受试者将开始为期 2 周的无药期。

  • 研究阶段 II（第 0 至 56 天）：

    • 在此研究阶段，受试者将被盲目随机分配接受二氮嗪 200-400 毫克/天（每日两次）或每天口服安慰剂，持续三周。 除了在第一个交叉点结束时 MADRS 从基线减少 50% 或更多的患者外，所有患者都将交叉。 为避免不同测试阶段之间的遗留效应，将有 14-21 天的间隔，等待对测试阶段 1 的响应。然后受试者将盲目地交叉到第二个实验条件（二氮嗪或安慰剂）进行另一个3周。 所有停止研究或完成第二阶段研究的受试者将接受临床治疗或有机会参与另一项研究方案。 两周后对治疗条件 1 保持反应的患者将接受额外一周的洗脱，然后再过渡到条件 2。研究的总持续时间约为 11-13 周。 包括 14 天无药期在内的第一阶段研究的持续时间约为 4 周。 第二阶段研究为期 8-9 周。 因此，研究的总持续时间约为 11-13 周，除了那些在进入研究时未接受药物治疗因此不需要接受初始逐渐减量药物治疗的患者。 在整个研究期间，受试者将需要住院。 如果受试者临床稳定并且通过不干扰研究或单元程序，则允许通过。

研究概览

地位

终止

条件

干预/治疗

详细说明

客观的：

迄今为止，已证明针对重度抑郁症 (MDD) 的可用药物治疗在急性期仅适度有效。 我们一直在系统地测试情绪障碍患者的不同谷氨酸能调节剂，以开发改进的治疗方法。 最近的一份报告发现，(β)-内酰胺类抗生素头孢曲松通过增加 GLT1(EAAT2) 功能来增加谷氨酸的摄取，并且在动物模型中具有抗抑郁样作用。 使用抑郁症的习得性无助模型，我们开发了杂交系，定义了无助的新解剖学，并确定由于细胞外谷氨酸过多导致的突触丢失似乎与无助的病理生理学有关；这些动物的 EAAT2 星形胶质细胞转运蛋白表达降低了 40%。 总之，这些数据表明星形胶质细胞谷氨酸再摄取系统可能是抑郁症的病理生理学和治疗的核心，直接增加星形胶质细胞谷氨酸摄取的药物可能代表一类新型抗抑郁药。

通过此协议，我们建议测试一种特定的新机制，该机制使用二氮嗪长期增加谷氨酸转运蛋白 EAAT2 的表达，从而从突触间隙中去除谷氨酸。 Diazoxide 通过激活 ATP 敏感性钾 (KATP) 通道增强神经胶质细胞中的谷氨酸摄取。 我们预计这种作用将减少过度的谷氨酸传输，并与急性抗抑郁作用相关。 这里介绍的模型是临床可测试的模型。 如果成功，它可能会导致开发出一组针对重度抑郁症的新型药物治疗方法。

研究人群：

24 名患有难治性重度抑郁症的人。

设计：

被诊断患有 MDD 的男性和女性患者，年龄在 18 至 65 岁之间，目前正在经历严重的抑郁发作，将被招募用于这项研究。 该研究将包括二氮嗪（口服 200-400 毫克/天）或安慰剂的双盲交叉给药。 该研究将评估谷氨酸转运蛋白增强剂（二氮嗪，口服 200-400 毫克/天）与安慰剂相比，三周在改善难治性 MDD 患者的整体抑郁症状方面的疗效。 该研究的其他目的包括：1) 确定大脑神经化学物质（谷氨酸）的变化是否与抗抑郁药反应相关（通过蒙哥马利-阿斯伯格抑郁量表 (MADRS) 总分的降低来衡量），以应对难治性患者对二氮嗪的反应医学博士； 2) 检查其他潜在的反应生物标志物。

结果措施：

主要：MADRS 总分。 次要结果测量：实现缓解（MADRS 评分小于或等于 10）和反应（MADRS 总评分从基线减少超过 50%）的受试者比例；贝克抑郁量表 (BDI)、汉密尔顿焦虑量表 (HAM-A)、汉密尔顿抑郁量表 (HAM-D)、视觉模拟量表 (VAS) 和哥伦比亚自杀严重程度量表 (C-SSRS) 相对于基线的变化总成绩。

研究类型

介入性

注册 (实际的)

10

阶段

  • 阶段2
  • 阶段1

联系人和位置

本节提供了进行研究的人员的详细联系信息，以及有关进行该研究的地点的信息。

学习地点

  • 美国
    • Maryland
      • Bethesda、Maryland、美国、20892
        • National Institutes of Health Clinical Center, 9000 Rockville Pike

参与标准

研究人员寻找符合特定描述的人，称为资格标准。这些标准的一些例子是一个人的一般健康状况或先前的治疗。

资格标准

适合学习的年龄

18年 至 65年 (成人、年长者)

接受健康志愿者

不

有资格学习的性别

全部

描述

  • 纳入标准：

    • 18 至 65 岁。
    • 有生育能力的妇女必须进行血清妊娠试验阴性，并（由研究者）确认使用了两种有效的避孕方法（见下文）。
    • 每个受试者必须能够理解所有必需的测试和检查，并且必须签署知情同意书。
    • 受试者必须根据临床评估并通过结构化诊断访谈 (SCID-P) 确认，满足 DSM-IV 的 MDD 标准、单次发作或无精神病特征的复发。 受试者必须正在经历至少持续四个星期的当前严重抑郁发作。
    • 受试者在筛选时和研究阶段 I 的基线时的 MADRS 初始分数必须至少为 20。
    • 受试者当前或过去必须对使用修改后的抗抑郁药治疗史表 (ATHF) 操作定义的两项充分的抗抑郁药试验（可能来自同一化学类别）缺乏反应。

排除标准：

  • 当前的精神病特征或当前或过去对精神分裂症或 DSM-IV 中定义的任何其他精神病的诊断。
  • 在过去三个月内有 DSM-IV 药物或酒精依赖或滥用史的受试者（咖啡因或尼古丁依赖除外）。
  • 导致意识丧失超过五分钟的头部受伤（对于研究的成像部分）。
  • 具有边缘或反社会人格障碍的 DSM IV 轴 II 诊断的受试者。
  • 未使用两种医学上可接受的避孕方法（包括口服、注射或植入避孕、避孕套、杀精子隔膜；宫内节育器 (IUD)；输卵管结扎术；禁欲；或伴有输精管切除术）。
  • 严重、不稳定的内科疾病，包括肝病、肾病、胃肠病、呼吸病、心血管病（包括缺血性心脏病）、内分泌病、神经病、免疫病或血液病。
  • 患有甲状腺功能亢进症或临床甲状腺功能减退症的受试者。
  • 有一次或多次癫痫发作且病因不明且已解决的受试者。
  • 具有临床意义的异常实验室检查（包括血糖）。
  • 糖尿病
  • 空腹血糖浓度 >120 mg/dl
  • 直立舒张压 <60mmHg，间隔 30 分钟三次（基于预定的研究测量）。
  • 在 II 期研究的四个星期内用可逆的 MAOI 治疗。
  • 在 II 期研究的五周内用氟西汀治疗。
  • 在随机分组前 14 天用任何其他不允许的伴随药物治疗。
  • 随机分组后 1 个月内接受氯氮平或 ECT 治疗。
  • 深部脑刺激的终生史。
  • 根据研究者的判断，目前有严重自杀或杀人风险的受试者。
  • 艾滋病毒检测呈阳性
  • MRI 的禁忌症（体内金属、幽闭恐惧症等）

研究期间不允许进行结构化的心理治疗。

治疗耐药的定义

要求所有受试者之前都未能对两次充分的抗抑郁试验（可能来自同一化学类别）做出反应。 抗抑郁试验的充分性将通过临床医生施用改良的 ATHF 来确定。

学习计划

本节提供研究计划的详细信息，包括研究的设计方式和研究的衡量标准。

研究是如何设计的？

设计细节

  • 主要用途：治疗
  • 分配：随机化
  • 介入模型：交叉作业
  • 屏蔽：三倍

武器和干预

参与者组/臂
干预/治疗
实验性的：二氮嗪
受试者每天口服二氮嗪 200-400 毫克，持续三周；根据副作用和反应调整剂量。
药品：二氮嗪
一种非利尿性血管扩张剂噻嗪类相关药物
实验性的：安慰剂
受试者接受匹配的安慰剂三周
药品：安慰剂
安慰剂

研究衡量的是什么？

主要结果指标

结果测量
措施说明
大体时间
第 7 天的 MADRS 变化
大体时间：7天
蒙哥马利阿斯伯格抑郁量表 (MADRS) 从基线到治疗后 7 天的变化。 值的范围是 0 - 60，分数越高表示抑郁症状越严重。 7-19分表示轻度抑郁； 20-34表示中度抑郁； >34 表示严重的抑郁症。
7天

合作者和调查者

在这里您可以找到参与这项研究的人员和组织。

赞助

National Institute of Mental Health (NIMH)

出版物和有用的链接

负责输入研究信息的人员自愿提供这些出版物。这些可能与研究有关。

一般刊物

研究记录日期

这些日期跟踪向 ClinicalTrials.gov 提交研究记录和摘要结果的进度。研究记录和报告的结果由国家医学图书馆 (NLM) 审查，以确保它们在发布到公共网站之前符合特定的质量控制标准。

研究主要日期

学习开始

2014年1月3日

初级完成 (实际的)

2016年7月21日

研究完成 (实际的)

2016年7月21日

研究注册日期

首次提交

2014年1月28日

首先提交符合 QC 标准的

2014年1月28日

首次发布 (估计)

2014年1月30日

研究记录更新

最后更新发布 (实际的)

2017年10月13日

上次提交的符合 QC 标准的更新

2017年9月12日

最后验证

2017年7月1日

更多信息

与本研究相关的术语

关键字

其他相关的 MeSH 术语

其他研究编号

  • 140041
  • 14-M-0041 (其他标识符：The National Institutes of Health)

药物和器械信息、研究文件

研究美国 FDA 监管的药品

是的

研究美国 FDA 监管的设备产品

不

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