Produceert de verbeterde glutamaattransportfunctie antidepressieve effecten bij mensen met een ernstige depressie?

Achtergrond:

- Minstens een derde van de personen met een depressieve stoornis (MDD) blijft therapieongevoelig na het ontvangen van momenteel beschikbare antidepressiva, wat de dringende behoefte aan nieuwe antidepressiva onderstreept. Van de nieuwe farmacotherapeutische strategieën die depressieve symptomen snel willen verlichten, zijn glutamaterge modulatoren naar voren gekomen als veelbelovende potentiële doelen. De huidige studie trachtte de kalium (KATP) -kanaalactivator diazoxide te onderzoeken als een mogelijke behandeling voor MDD. Diazoxide verhoogt de opname van glutamaat uit de synaptische spleet door het KATP-kanaal te activeren om de expressie van het prikkelende aminozuurtransporter (EAAT)-2-systeem in gliacellen chronisch te verhogen. Diazoxide is door de FDA goedgekeurd voor de behandeling van door sulfonylureum veroorzaakte hypoglykemie, hypoglykemie als gevolg van hyperinsulinemie en hypertensie.

Doelstellingen:

- Beoordelen van het vermogen van diazoxide, kaliumkanaalactivator, om de algehele depressieve symptomatologie te verbeteren bij patiënten met therapieresistente MDD die momenteel een depressieve episode doormaken. De werkzaamheid van een diazoxidekuur van drie weken wordt vergeleken met drie weken placebo. De MADRS zal dienen als de belangrijkste uitkomstmaat

Geschiktheid:

- Volwassenen van 18 tot 65 jaar met MDD die momenteel depressief zijn zonder psychotische kenmerken.

Ontwerp:

• Studiefase I (dag -28 tot 0):

  -- Screenen en afbouwen van medicatie (dagen -28 tot -14): Voorafgaand aan toestemming voor deze studie, zullen proefpersonen een screening hebben ondergaan die bestaat uit laboratoriumtests, psychiatrische en medische geschiedenis, en psychiatrische en lichamelijke onderzoeken volgens protocol 01-M- 0254, "De evaluatie van patiënten met stemmings- en angststoornissen en gezonde vrijwilligers". Na toestemming voor deze studie zullen patiënten hun medicijnen afbouwen. Medicijnen die wel en niet zijn toegestaan, staan ​​vermeld in Bijlage 1. Patiënten worden eraan herinnerd alle medicijnen, OTC-producten en andere middelen aan de onderzoekers te melden, zodat ze kunnen screenen om interacties te voorkomen die deelname onveilig kunnen maken of de onderzoeksresultaten kunnen verwarren. Van patiënten wordt verwacht dat ze aan alle inclusie- en exclusiecriteria voldoen voordat de medicatie wordt afgebouwd (meestal 1-2 weken). Proefpersonen die geen medicijnen gebruiken gaan direct de drugsvrije periode in. Alle deelnemers moeten een score van ≥20 op de MADRS hebben bij de screening en baseline van Studiefase I. Proefpersonen die aan het einde van Studiefase I geen score van ≥20 op de MADRS hebben, worden uitgesloten en krijgen een standaardbehandeling.

• Drugsvrije periode (dag -14 tot dag 0):

  -- Proefpersonen beginnen met een medicijnvrije periode van 2 weken voorafgaand aan de toediening van diazoxide of placebo.

• Studiefase II (dag 0 tot 56):

  • In deze studiefase zullen proefpersonen blindelings worden gerandomiseerd om ofwel diazoxide 200-400 mg/dag (tweemaal daags gegeven) ofwel een placebo dagelijks via de mond toegediend te krijgen gedurende drie weken. Alle patiënten behalve diegenen die een afname van 50% of meer in MADRS ten opzichte van de uitgangswaarde hebben aan het einde van het eerste overstappunt, zullen overstappen. Om verslepingseffecten tussen de verschillende testsessies te voorkomen, zal er een interval van 14-21 dagen zijn, in afwachting van de respons op testsessie 1. De proefpersonen worden vervolgens blindelings overgezet naar de tweede experimentele conditie (ofwel diazoxide of placebo) voor een andere testsessie. drie weken. Alle proefpersonen die stoppen met het onderzoek of die studiefase II voltooien, krijgen dan ofwel klinische behandeling ofwel de kans om deel te nemen aan een ander onderzoeksprotocol. Patiënten die na twee weken nog steeds reageren op behandelingsconditie 1, krijgen een extra wash-out van een week voordat ze worden overgezet naar conditie 2. De totale duur van het onderzoek is ongeveer 11-13 weken. De duur van Studie Fase I inclusief de 14-daagse drugsvrije periode is ongeveer 4 weken. Studiefase II duurt 8-9 weken. De totale duur van het onderzoek is dus ongeveer 11-13 weken, behalve voor die patiënten die geen medicatie kregen op het moment dat ze aan het onderzoek begonnen en die daarom de initiële afbouw van de medicatie niet hoeven te ondergaan. De proefpersonen moeten tijdens het hele onderzoek in het ziekenhuis worden opgenomen. Passen is toegestaan ​​als de proefpersoon klinisch stabiel is en de test niet interfereert met de studie- of eenheidsprocedures.