A função aprimorada do transportador de glutamato produz efeitos antidepressivos em pessoas com depressão maior?

Fundo:

- Pelo menos um terço dos indivíduos com transtorno depressivo maior (TDM) permanecem refratários ao tratamento após receber os antidepressivos atualmente disponíveis, ressaltando a necessidade urgente de novas terapias antidepressivas. Das novas estratégias farmacoterapêuticas que buscam aliviar rapidamente os sintomas depressivos, os moduladores glutamatérgicos surgiram como alvos potenciais promissores. O presente estudo procurou examinar o ativador do canal de potássio (KATP) diazóxido como um possível tratamento para TDM. O diazóxido aumenta a captação de glutamato da fenda sináptica ativando o canal KATP para aumentar cronicamente a expressão do sistema transportador de aminoácidos excitatórios (EAAT)-2 nas células gliais. O diazóxido é aprovado pela FDA para o tratamento de hipoglicemia induzida por sulfonilureia, hipoglicemia devido a hiperinsulinemia e hipertensão.

Objetivos.

- Avaliar a capacidade do diazóxido, ativador do canal de potássio, de melhorar a sintomatologia depressiva geral em pacientes com TDM resistente ao tratamento que atualmente apresentam um episódio depressivo maior. A eficácia de um curso de três semanas de diazóxido será comparada a três semanas de placebo. O MADRS servirá como a principal medida de resultado

Elegibilidade:

- Adultos de 18 a 65 anos com MDD que estão atualmente deprimidos sem características psicóticas.

Projeto:

• Fase de estudo I (dia -28 a 0):

  -- Rastrear e diminuir gradualmente os medicamentos (dias -28 a -14): Antes de consentir neste estudo, os indivíduos serão submetidos a uma triagem que consiste em exames laboratoriais, histórico psiquiátrico e médico e exames físicos e psiquiátricos sob o protocolo 01-M- 0254, "A avaliação de pacientes com transtornos de humor e ansiedade e voluntários saudáveis". Depois de consentir com este estudo, os pacientes terão seus medicamentos retirados gradualmente. Os medicamentos permitidos e não permitidos estão listados no Apêndice 1. Os pacientes serão lembrados de relatar todos os medicamentos, produtos OTC e outros agentes aos investigadores para que eles possam rastrear para evitar interações que possam tornar a participação insegura ou confundir os resultados da pesquisa. Espera-se que os pacientes atendam a todos os critérios de inclusão e exclusão antes que os medicamentos sejam reduzidos (o que geralmente leva de 1 a 2 semanas). Os indivíduos que não estão tomando medicamentos entrarão diretamente no período sem drogas. Todos os participantes devem ter uma pontuação ≥20 no MADRS na triagem e linha de base da Fase I do Estudo. Os indivíduos que não tiverem uma pontuação ≥20 no MADRS no final da Fase I do Estudo serão excluídos e receberão tratamento padrão.

• Período sem drogas (Dia -14 ao dia 0):

  -- Os indivíduos iniciarão um período sem drogas de 2 semanas antes da administração de diazóxido ou placebo.

• Fase de estudo II (dia 0 a 56):

  • Nesta fase do estudo, os indivíduos serão randomizados cegamente para receber diazóxido 200-400 mg/dia (dado BID) ou um placebo administrado diariamente por via oral durante três semanas. Todos os pacientes, exceto aqueles que têm uma redução de 50% ou mais em MADRS desde a linha de base no final do primeiro ponto de cruzamento, irão cruzar. Para evitar efeitos de transferência entre as diferentes sessões de teste, haverá um intervalo de 14 a 21 dias, aguardando resposta para a sessão de teste 1. Os indivíduos serão então cegamente transferidos para a segunda condição experimental (seja diazóxido ou placebo) para outra três semanas. Todos os indivíduos que descontinuarem o estudo ou que concluírem a fase II do estudo receberão tratamento clínico ou a oportunidade de participar de outro protocolo de pesquisa. Os pacientes que mantêm a resposta à condição de tratamento 1 após duas semanas receberão uma lavagem adicional de uma semana antes de passarem para a condição 2. A duração total do estudo é de aproximadamente 11-13 semanas. A duração da Fase I do Estudo, incluindo o período sem drogas de 14 dias, é de aproximadamente 4 semanas. A fase de estudo II dura de 8 a 9 semanas. Assim, a duração total do estudo é de aproximadamente 11-13 semanas, exceto para aqueles pacientes que não estavam medicados no momento da entrada no estudo e, portanto, não precisam passar pela redução gradual inicial dos medicamentos. Os indivíduos serão obrigados a ser hospitalizados durante todo o estudo. Aprovações serão permitidas se o sujeito estiver clinicamente estável e a aprovação não interferir no estudo ou nos procedimentos da unidade.