La fonction améliorée de transporteur de glutamate produit-elle des effets antidépresseurs chez les personnes souffrant de dépression majeure ?

Arrière-plan:

- Au moins un tiers des personnes atteintes d'un trouble dépressif majeur (TDM) restent réfractaires au traitement après avoir reçu des antidépresseurs actuellement disponibles, ce qui souligne le besoin urgent de nouveaux traitements antidépresseurs. Parmi les nouvelles stratégies pharmacothérapeutiques visant à soulager rapidement les symptômes dépressifs, les modulateurs glutamatergiques sont apparus comme des cibles potentielles prometteuses. La présente étude visait à examiner le diazoxide activateur des canaux potassiques (KATP) comme traitement possible du TDM. Le diazoxide augmente l'absorption de glutamate à partir de la fente synaptique en activant le canal KATP pour augmenter de manière chronique l'expression du système de transport d'acides aminés excitateurs (EAAT)-2 dans les cellules gliales. Le diazoxide est approuvé par la FDA pour le traitement de l'hypoglycémie induite par les sulfonylurées, de l'hypoglycémie due à l'hyperinsulinémie et de l'hypertension.

Objectifs:

- Évaluer la capacité du diazoxide, activateur des canaux potassiques, à améliorer la symptomatologie dépressive globale chez les patients atteints de TDM résistant au traitement et vivant actuellement un épisode dépressif majeur. L'efficacité d'une cure de trois semaines de diazoxide sera comparée à trois semaines de placebo. Le MADRS servira de principale mesure des résultats

Admissibilité:

- Adultes de 18 à 65 ans atteints de TDM qui sont actuellement déprimés sans caractéristiques psychotiques.

Conception:

• Phase I de l'étude (Jour -28 à 0) :

  -- Dépistage et réduction progressive des médicaments (jours -28 à -14) : Avant de consentir à cette étude, les sujets auront subi un dépistage consistant en des tests de laboratoire, des antécédents psychiatriques et médicaux, et des examens psychiatriques et physiques selon le protocole 01-M- 0254, "L'évaluation des patients souffrant de troubles de l'humeur et de l'anxiété et des volontaires sains". Après avoir consenti à cette étude, les patients verront leur traitement diminuer. Les médicaments autorisés et non autorisés sont répertoriés à l'annexe 1. Il sera rappelé aux patients de signaler tous les médicaments, produits en vente libre et autres agents aux enquêteurs afin qu'ils puissent effectuer un dépistage pour éviter les interactions qui pourraient rendre la participation dangereuse ou pourraient confondre les résultats de la recherche. Les patients doivent répondre à tous les critères d'inclusion et d'exclusion avant que les médicaments ne soient réduits (ce qui dure généralement 1 à 2 semaines). Les sujets qui ne prennent pas de médicaments entreront directement dans la période sans médicament. Tous les participants doivent avoir un score ≥ 20 sur le MADRS lors de la sélection et au départ de la phase I de l'étude. Les sujets qui n'ont pas un score ≥ 20 sur le MADRS à la fin de la phase I de l'étude seront exclus et recevront un traitement standard.

• Période sans médicament (Jour -14 au jour 0) :

  -- Les sujets commenceront une période sans médicament de 2 semaines avant l'administration de diazoxide ou de placebo.

• Phase II de l'étude (Jour 0 à 56) :

  • Dans cette phase d'étude, les sujets seront randomisés en aveugle pour recevoir soit du diazoxide 200-400 mg/jour (administré BID) soit un placebo administré quotidiennement par voie orale pendant trois semaines. Tous les patients, à l'exception de ceux qui présentent une diminution de 50 % ou plus du MADRS par rapport à la ligne de base à la fin du premier point de croisement, seront croisés. Pour éviter les effets de report entre les différentes sessions de test, il y aura un intervalle de 14 à 21 jours, en attendant la réponse à la session de test 1. Les sujets seront ensuite aveuglément passés à la deuxième condition expérimentale (diazoxide ou placebo) pour une autre trois semaines. Tous les sujets qui interrompent l'étude ou qui terminent l'étude de phase II recevront alors soit un traitement clinique, soit la possibilité de participer à un autre protocole de recherche. Les patients maintenant la réponse à la condition de traitement 1 après deux semaines recevront une semaine supplémentaire de sevrage avant de passer à la condition 2. La durée totale de l'étude est d'environ 11 à 13 semaines. La durée de l'étude de phase I, y compris la période sans médicament de 14 jours, est d'environ 4 semaines. La phase II de l'étude dure 8 à 9 semaines. Ainsi, la durée totale de l'étude est d'environ 11 à 13 semaines, à l'exception des patients qui n'étaient pas médicamentés au moment de l'entrée dans l'étude et qui n'ont donc pas besoin de subir la réduction initiale des médicaments. Les sujets devront être hospitalisés pendant toute la durée de l'étude. Les laissez-passer seront autorisés si le sujet est cliniquement stable et que le laissez-passer n'interfère pas avec les procédures de l'étude ou de l'unité.