Ger förbättrad glutamattransporterfunktion antidepressiva effekter hos personer med allvarlig depression?

Bakgrund:

- Minst en tredjedel av individer med egentlig depressiv sjukdom (MDD) förblir behandlingsrefraktära efter att ha fått för närvarande tillgängliga antidepressiva medel, vilket understryker det akuta behovet av nya antidepressiva terapier. Av de nya farmakoterapeutiska strategierna för att snabbt lindra depressiva symtom har glutamaterga modulatorer dykt upp som lovande potentiella mål. Den aktuella studien försökte undersöka kalium (KATP)-kanalaktivatorn diazoxid som en möjlig behandling för MDD. Diazoxid ökar glutamatupptaget från den synaptiska klyftan genom att aktivera KATP-kanalen för att kroniskt öka uttrycket av det excitatoriska aminosyratransportören (EAAT)-2-systemet i gliaceller. Diazoxide är FDA-godkänd för behandling av sulfonylurea-inducerad hypoglykemi, hypoglykemi på grund av hyperinsulinemi och hypertoni.

Mål:

- Att bedöma förmågan hos diazoxid, kaliumkanalaktivator, att förbättra den övergripande depressiva symtomen hos patienter med behandlingsresistent MDD som för närvarande upplever en allvarlig depressiv episod. Effekten av en treveckorskur med diazoxid kommer att jämföras med tre veckors placebo. MADRS kommer att fungera som det huvudsakliga resultatmåttet

Behörighet:

- Vuxna 18 till 65 år gamla med MDD som för närvarande är deprimerade utan psykotiska drag.

Design:

• Studiefas I (dag -28 till 0):

  -- Screena och minska mediciner (dagar -28 till -14): Innan försökspersonerna ger sitt samtycke till denna studie kommer försökspersonerna att ha genomgått en screening bestående av laboratorietester, psykiatrisk och medicinsk historia samt psykiatriska och fysiska undersökningar enligt protokoll 01-M- 0254, "Utvärderingen av patienter med humör- och ångeststörningar och friska frivilliga". Efter att ha gett sitt samtycke till denna studie kommer patienterna att minska sina läkemedel. Mediciner som är tillåtna och inte tillåtna finns listade i bilaga 1. Patienterna kommer att påminnas om att rapportera alla läkemedel, receptfria produkter och andra medel till utredarna så att de kan screena för att undvika interaktioner som kan göra deltagande osäkert eller kan förvirra forskningsresultaten. Patienterna förväntas uppfylla alla inklusions- och uteslutningskriterier innan medicinering avsmalnas (vilket vanligtvis är 1-2 veckor långt). Försökspersoner som inte tar mediciner kommer direkt in i den drogfria perioden. Alla deltagare måste ha en poäng på ≥20 på MADRS vid screening och baslinje för studiefas I. Försökspersoner som inte har en poäng på ≥20 på MADRS vid slutet av studiefas I kommer att exkluderas och kommer att få standardbehandling.

• Läkemedelsfri period (dag -14 till dag 0):

  -- Försökspersoner kommer att påbörja en 2-veckors läkemedelsfri period före administrering av diazoxid eller placebo.

• Studiefas II (dag 0 till 56):

  • I denna studiefas kommer försökspersoner att randomiseras blint för att få antingen diazoxid 200-400 mg/dag (givet två gånger dagligen) eller placebo som administreras dagligen genom munnen i tre veckor. Alla patienter utom de som har en 50 % eller mer minskning av MADRS från baslinjen vid slutet av den första överkorsningspunkten kommer att gå över. För att undvika överföringseffekter mellan de olika testsessionerna kommer det att finnas ett intervall på 14-21 dagar, i väntan på svar på testsession 1. Försökspersonerna kommer sedan blint att korsas över till det andra experimentella tillståndet (antingen diazoxid eller placebo) för en annan tre veckor. Alla försökspersoner som avbryter studien eller som slutför studiefas II får då antingen klinisk behandling eller möjlighet att delta i ett annat forskningsprotokoll. Patienter som bibehåller svar på behandlingstillstånd 1 efter två veckor kommer att få ytterligare en veckas tvättning innan de övergår till tillstånd 2. Studiens totala varaktighet är cirka 11-13 veckor. Varaktigheten av studiefas I inklusive den 14-dagars drogfria perioden är cirka 4 veckor. Studiefas II är 8-9 veckor lång. Således är den totala varaktigheten av studien cirka 11-13 veckor, förutom för de patienter som var omedicinerade vid tidpunkten för inträde i studien och därför inte behöver genomgå de initiala avtrappningsmedicinerna. Försökspersoner kommer att behöva läggas in på sjukhus under hela studien. Godkänd kommer att tillåtas om ämnet är kliniskt stabilt och godkändet inte stör studie- eller enhetsprocedurerna.