Czy zwiększona funkcja transportera glutaminianu wywołuje efekty przeciwdepresyjne u osób z dużą depresją?

Tło:

- Co najmniej jedna trzecia osób z dużymi zaburzeniami depresyjnymi (MDD) pozostaje oporna na leczenie po otrzymaniu obecnie dostępnych leków przeciwdepresyjnych, co podkreśla pilną potrzebę nowych terapii przeciwdepresyjnych. Spośród nowych strategii farmakoterapeutycznych mających na celu szybkie złagodzenie objawów depresyjnych modulatory glutaminergiczne okazały się obiecującymi potencjalnymi celami. Niniejsze badanie miało na celu zbadanie diazoksydu aktywatora kanału potasowego (KATP) jako możliwego leczenia MDD. Diazoksyd zwiększa wychwyt glutaminianu ze szczeliny synaptycznej poprzez aktywację kanału KATP w celu chronicznego zwiększenia ekspresji układu transportera aminokwasów pobudzających (EAAT)-2 w komórkach glejowych. Diazoksyd jest zatwierdzony przez FDA do leczenia hipoglikemii wywołanej pochodnymi sulfonylomocznika, hipoglikemii spowodowanej hiperinsulinemią i nadciśnieniem.

Cele:

- Ocena zdolności diazoksydu, aktywatora kanału potasowego, do poprawy ogólnej symptomatologii depresji u pacjentów z MDD opornym na leczenie, obecnie doświadczających dużego epizodu depresyjnego. Skuteczność trzytygodniowej kuracji diazoksydem zostanie porównana z trzytygodniową kuracją placebo. MADRS posłuży jako główna miara wyników

Uprawnienia:

- Dorośli w wieku od 18 do 65 lat z MDD, którzy obecnie mają depresję bez cech psychotycznych.

Projekt:

• Faza badania I (Dzień -28 do 0):

  -- Badanie i odstawianie leków (dni od -28 do -14): Przed wyrażeniem zgody na to badanie, uczestnicy zostaną poddani badaniu przesiewowemu składającemu się z testów laboratoryjnych, wywiadu psychiatrycznego i medycznego oraz badań psychiatrycznych i fizycznych zgodnie z protokołem 01-M- 0254, „Ocena pacjentów z zaburzeniami nastroju i lękowymi oraz zdrowych ochotników”. Po wyrażeniu zgody na to badanie pacjenci będą stopniowo odstawiać leki. Lista dozwolonych i niedozwolonych leków znajduje się w Załączniku 1. Pacjentom przypomina się o zgłaszaniu badaczom wszystkich leków, produktów OTC i innych środków, aby mogli przeprowadzić badania przesiewowe w celu uniknięcia interakcji, które mogłyby uczynić udział niebezpiecznym lub zafałszować wyniki badania. Oczekuje się, że pacjenci spełnią wszystkie kryteria włączenia i wyłączenia, zanim nastąpi stopniowe zmniejszanie dawki (co zwykle trwa 1-2 tygodnie). Osoby nieprzyjmujące leków bezpośrednio wejdą w okres bez leków. Wszyscy uczestnicy muszą mieć wynik ≥20 w skali MADRS na etapie badania przesiewowego i początkowego fazy I badania. Uczestnicy, którzy nie uzyskają wyniku ≥20 w skali MADRS do końca I fazy badania, zostaną wykluczeni i otrzymają standardowe leczenie.

• Okres bez leku (od dnia -14 do dnia 0):

  -- Pacjenci rozpoczną 2-tygodniowy okres bez leku przed podaniem diazoksydu lub placebo.

• II faza badania (od dnia 0 do 56):

  • W tej fazie badań uczestnicy zostaną losowo przydzieleni do grup otrzymujących diazoksyd w dawce 200-400 mg/dzień (podawany dwa razy na dobę) lub placebo podawane codziennie doustnie przez trzy tygodnie. Wszyscy pacjenci z wyjątkiem tych, u których MADRS zmniejszył się o 50% lub więcej w stosunku do wartości wyjściowej pod koniec pierwszego punktu przejścia, przejdą. Aby uniknąć efektów przenoszenia między różnymi sesjami testowymi, nastąpi przerwa wynosząca 14-21 dni, w oczekiwaniu na odpowiedź na sesję testową 1. Badani zostaną następnie ślepo przeniesieni do drugiego warunku eksperymentalnego (diazoksyd lub placebo) w celu kolejnego trzy tygodnie. Wszyscy uczestnicy, którzy zakończą badanie lub ukończą fazę II badania, otrzymają wówczas leczenie kliniczne lub możliwość udziału w innym protokole badawczym. Pacjenci utrzymujący odpowiedź na stan leczenia 1 po dwóch tygodniach otrzymają dodatkowe jednotygodniowe wypłukiwanie przed przejściem do stanu 2. Całkowity czas trwania badania wynosi około 11-13 tygodni. Czas trwania I fazy badania, w tym 14-dniowy okres bez leku, wynosi około 4 tygodni. II faza badania trwa 8-9 tygodni. Tak więc całkowity czas trwania badania wynosi około 11-13 tygodni, z wyjątkiem tych pacjentów, którzy nie byli leczeni w momencie włączenia do badania i dlatego nie muszą przechodzić wstępnego stopniowego odstawiania leków. Pacjenci będą wymagać hospitalizacji podczas całego badania. Przepustki będą dozwolone, jeśli stan pacjenta jest stabilny klinicznie, a przepustka nie koliduje z badaniem ani procedurami jednostki.