Führt eine verbesserte Funktion des Glutamattransporters zu antidepressiven Wirkungen bei Menschen mit schwerer Depression?

Hintergrund:

- Mindestens ein Drittel der Personen mit einer schweren depressiven Störung (MDD) bleiben nach der Behandlung mit derzeit verfügbaren Antidepressiva therapierefraktär, was den dringenden Bedarf an neuen Antidepressiva-Therapien unterstreicht. Unter den neuartigen pharmakotherapeutischen Strategien zur schnellen Linderung depressiver Symptome haben sich glutamaterge Modulatoren als vielversprechende potenzielle Angriffspunkte herausgestellt. Ziel der vorliegenden Studie war es, den Kaliumkanalaktivator (KATP) Diazoxid als mögliche Behandlung für MDD zu untersuchen. Diazoxid erhöht die Glutamataufnahme aus dem synaptischen Spalt, indem es den KATP-Kanal aktiviert, um die Expression des exzitatorischen Aminosäuretransporters (EAAT)-2-Systems in Gliazellen chronisch zu steigern. Diazoxid ist von der FDA für die Behandlung von Sulfonylharnstoff-induzierter Hypoglykämie, Hypoglykämie aufgrund von Hyperinsulinämie und Bluthochdruck zugelassen.

Ziele:

- Zur Beurteilung der Fähigkeit von Diazoxid, einem Kaliumkanalaktivator, die allgemeine depressive Symptomatik bei Patienten mit behandlungsresistenter MDD zu verbessern, die derzeit an einer schweren depressiven Episode leiden. Die Wirksamkeit einer dreiwöchigen Behandlung mit Diazoxid wird mit der dreiwöchigen Behandlung mit Placebo verglichen. Das MADRS wird als Hauptergebnismaß dienen

Teilnahmeberechtigung:

- Erwachsene im Alter von 18 bis 65 Jahren mit MDD, die derzeit depressiv sind und keine psychotischen Merkmale aufweisen.

Design:

• Studienphase I (Tag -28 bis 0):

  -- Medikamente überprüfen und ausschleichen (Tage -28 bis -14): Vor der Zustimmung zu dieser Studie werden die Probanden einem Screening unterzogen, das aus Labortests, psychiatrischer und medizinischer Anamnese sowie psychiatrischen und körperlichen Untersuchungen gemäß Protokoll 01-M besteht. 0254, „Die Beurteilung von Patienten mit Stimmungs- und Angststörungen und gesunden Freiwilligen“. Nach Zustimmung zu dieser Studie wird den Patienten die Medikation ausgeschlichen. Erlaubte und nicht erlaubte Medikamente sind in Anhang 1 aufgeführt. Patienten werden daran erinnert, alle Medikamente, OTC-Produkte und andere Wirkstoffe den Prüfärzten zu melden, damit diese prüfen können, um Wechselwirkungen zu vermeiden, die die Teilnahme unsicher machen oder die Forschungsergebnisse verfälschen könnten. Von den Patienten wird erwartet, dass sie alle Ein- und Ausschlusskriterien erfüllen, bevor die Medikamente ausgeschlichen werden (was normalerweise 1–2 Wochen dauert). Probanden, die keine Medikamente einnehmen, gelangen direkt in die drogenfreie Zeit. Alle Teilnehmer müssen beim Screening und zu Beginn der Studienphase I einen MADRS-Wert von ≥20 haben. Probanden, die am Ende der Studienphase I keinen MADRS-Wert von ≥20 haben, werden ausgeschlossen und erhalten eine Standardbehandlung.

• Drogenfreie Zeit (Tag -14 bis Tag 0):

  -- Die Probanden beginnen eine zweiwöchige drogenfreie Phase vor der Verabreichung von Diazoxid oder Placebo.

• Studienphase II (Tag 0 bis 56):

  • In dieser Studienphase werden die Probanden blind randomisiert und erhalten drei Wochen lang entweder Diazoxid 200–400 mg/Tag (angegebenes BID) oder ein Placebo, das täglich oral verabreicht wird. Bei allen Patienten, mit Ausnahme derjenigen, bei denen am Ende des ersten Cross-Over-Punkts ein Rückgang des MADRS um 50 % oder mehr gegenüber dem Ausgangswert vorliegt, kommt es zum Cross-Over. Um Verschleppungseffekte zwischen den verschiedenen Testsitzungen zu vermeiden, gibt es einen Zeitraum von 14 bis 21 Tagen, bis die Reaktion auf Testsitzung 1 erfolgt. Die Probanden werden dann blind auf die zweite Versuchsbedingung (entweder Diazoxid oder Placebo) für eine andere umgestellt drei Wochen. Alle Probanden, die die Studie abbrechen oder die Studienphase II abschließen, erhalten anschließend entweder eine klinische Behandlung oder die Möglichkeit, an einem anderen Forschungsprotokoll teilzunehmen. Patienten, die nach zwei Wochen weiterhin auf Behandlungsbedingung 1 ansprechen, erhalten eine zusätzliche Auswaschphase von einer Woche, bevor sie auf Behandlungsbedingung 2 umgestellt werden. Die Gesamtdauer der Studie beträgt etwa 11–13 Wochen. Die Dauer der Studienphase I einschließlich der 14-tägigen drogenfreien Zeit beträgt ca. 4 Wochen. Die Studienphase II dauert 8-9 Wochen. Somit beträgt die Gesamtdauer der Studie etwa 11 bis 13 Wochen, mit Ausnahme der Patienten, die zum Zeitpunkt der Aufnahme in die Studie keine Medikamente erhielten und daher nicht die anfängliche Reduzierung der Medikamente benötigen. Die Probanden müssen während der gesamten Studie im Krankenhaus bleiben. Bestehen ist zulässig, wenn das Subjekt klinisch stabil ist und das Bestehen die Studien- oder Einheitsabläufe nicht beeinträchtigt.