Gir Enhanced Glutamate Transporter-funksjon antidepressive effekter hos personer med alvorlig depresjon?

Bakgrunn:

- Minst en tredjedel av personer med alvorlig depressiv lidelse (MDD) forblir behandlingsrefraktære etter å ha mottatt tilgjengelige antidepressiva, noe som understreker det presserende behovet for nye antidepressive terapier. Av de nye farmakoterapeutiske strategiene som søker å raskt lindre depressive symptomer, har glutamaterge modulatorer dukket opp som lovende potensielle mål. Den nåværende studien forsøkte å undersøke kalium (KATP)-kanalaktivatoren diazoksid som en mulig behandling for MDD. Diazoxide øker glutamatopptaket fra den synaptiske spalten ved å aktivere KATP-kanalen for å kronisk øke ekspresjonen av det eksitatoriske aminosyretransportøren (EAAT)-2-systemet i gliaceller. Diazoxide er FDA-godkjent for behandling av sulfonylurea-indusert hypoglykemi, hypoglykemi på grunn av hyperinsulinemi og hypertensjon.

Mål:

- For å vurdere evnen til diazoksid, kaliumkanalaktivator, til å forbedre generell depressiv symptomatologi hos pasienter med behandlingsresistent MDD som for tiden opplever en alvorlig depressiv episode. Effekten av en tre ukers diazoksidkur vil sammenlignes med tre uker med placebo. MADRS vil fungere som det viktigste resultatmålet

Kvalifisering:

- Voksne 18 til 65 år med MDD som for tiden er deprimerte uten psykotiske trekk.

Design:

• Studiefase I (dag -28 til 0):

  -- Screen og avtrapping av medisiner (dager -28 til -14): Før de samtykker til denne studien, vil forsøkspersonene ha gjennomgått en screening bestående av laboratorietester, psykiatrisk og medisinsk historie, og psykiatriske og fysiske undersøkelser i henhold til protokoll 01-M- 0254, "Evalueringen av pasienter med humør- og angstlidelser og friske frivillige". Etter å ha samtykket til denne studien, vil pasientene bli redusert med medisiner. Medisiner som er tillatt og ikke tillatt er oppført i vedlegg 1. Pasienter vil bli påminnet om å rapportere alle legemidler, OTC-produkter og andre midler til etterforskerne slik at de kan screene for å unngå interaksjoner som kan gjøre deltakelse usikker eller kan forvirre forskningsresultatene. Pasienter forventes å oppfylle alle inklusjons- og eksklusjonskriterier før medisinering trappes ned (som vanligvis er 1-2 uker lang). Personer som ikke tar medisiner vil gå direkte inn i den medikamentfrie perioden. Alle deltakere må ha en score på ≥20 på MADRS ved screening og baseline av studiefase I. Forsøkspersoner som ikke har en score på ≥20 på MADRS ved slutten av studiefase I vil bli ekskludert og vil motta standardbehandling.

• Medikamentfri periode (dag -14 til dag 0):

  -- Forsøkspersonene vil begynne en 2-ukers legemiddelfri periode før administrering av diazoksid eller placebo.

• Studiefase II (dag 0 til 56):

  • I denne studiefasen vil forsøkspersoner bli blindt randomisert til å motta enten diazoksid 200-400 mg/dag (gitt BID) eller placebo administrert daglig gjennom munnen i tre uker. Alle pasienter unntatt de som har 50 % eller mer reduksjon i MADRS fra baseline ved slutten av det første krysspunktet vil krysse over. For å unngå overføringseffekter mellom de forskjellige testøktene, vil det være et intervall på 14-21 dager, i påvente av svar på testøkt 1. Forsøkspersonene vil deretter bli blindt krysset over til den andre eksperimentelle tilstanden (enten diazoksid eller placebo) for en annen tre uker. Alle forsøkspersoner som avbryter studien eller som fullfører studiefase II vil da få enten klinisk behandling eller mulighet til å delta i en annen forskningsprotokoll. Pasienter som opprettholder respons på behandlingstilstand 1 etter to uker, vil motta ytterligere én ukes utvasking før de krysses over til tilstand 2. Den totale varigheten av studien er ca. 11-13 uker. Varigheten av studiefase I inkludert den 14-dagers medikamentfrie perioden er ca. 4 uker. Studiefase II er 8-9 uker lang. Dermed er den totale varigheten av studien ca. 11-13 uker, bortsett fra de pasientene som var umedisinerte ved inntreden i studien og derfor ikke trenger å gjennomgå de innledende nedtrappingsmedisinene. Forsøkspersoner vil bli pålagt å bli innlagt på sykehus under hele studien. Bestått vil bli tillatt hvis emnet er klinisk stabilt og bestått ikke forstyrrer studiet eller enhetsprosedyrene.