Prevence krvácení u hematologických malignit antifibrinolytikem (kyselina epsilon aminokapronová) (PROBLEMA)

Studijní léčba: Epsilon aminokapronová kyselina (EACA) vs. standardní profylaktické transfuze krevních destiček.

Název studie: Randomizovaná studie kyseliny Epsilon Aminokapronové versus transfuze krevních destiček pro prevenci krvácení u trombocytopenických pacientů s hematologickými malignitami. (Studie PROBLEMA: Prevence krvácení u hematologických malignit antifibrinolytiky (kyselina epsilon aminokapronová).

Fáze: Randomizovaná fáze 2

Způsobilá populace: Dospělí pacienti s akutní nebo chronickou trombocytopenií na pozadí hematologických malignit.

Shrnutí a zdůvodnění studie: Srovnejte EACA se standardní profylaktickou transfuzí krevních destiček pro prevenci krvácení u trombocytopenických pacientů s hematologickými malignitami.

Design studie: prospektivní, randomizovaná, kontrolovaná studie.

Cílové body studie: Primárním cílovým parametrem je porovnání podílu pacientů, u kterých se rozvine velké krvácení (stupně 3-4) v každém rameni.

Diagnóza a hlavní kritéria pro zařazení: Věk > 18 s hematologickými malignitami. Akutní nebo chronická trombocytopenie s počtem krevních destiček < 20 x 10⁹/l.

Počet pacientů: 100 pacientů, 50 pacientů v každé větvi

Délka účasti pacientů: 6 měsíců

Přibližná délka studia: 3 roky

Dávkování a způsob podání: 1 000 mg dvakrát denně perorálně

Zakázané léky/léčba: Hydroxymočovina a prokoagulační látky včetně DDAVP, rekombinantního faktoru VII nebo koncentrátu protrombinového komplexu jsou u pacientů užívajících EACA zakázány.

Hodnocení bezpečnosti: Klinické hodnocení jednou týdně během prvních 30 dnů a poté měsíčně po dobu 6 měsíců, kompletní krevní obraz a skóre krvácení dvakrát týdně během prvních 30 dnů a poté podle standardní péče nebo podle uvážení ošetřujícího lékaře.

Statistická analýza

• Populační analýza

  • Populace se záměrem léčit (ITT): Populace ITT zahrnuje všechny pacienty, kteří jsou randomizováni do studie. Pacienti budou stratifikováni a analyzováni podle léčby, ke které byli přiřazeni.
  • Bezpečnostní populace: Bezpečnostní populace zahrnuje všechny pacienty, kteří dostali alespoň 1 dávku EACA. Pacienti zahrnutí do bezpečnostní populace budou analyzováni podle léčby, kterou dostali.
  • Populace podle protokolu: Populace podle protokolu zahrnuje všechny pacienty, kteří jsou randomizováni, dostávají alespoň jednu dávku studovaného léku a nemají žádné závažné porušení protokolu, které by mohlo mít vliv na data odezvy.

• Koncové body studie

  • Primární cílový bod: je porovnat na konci studie podíl pacientů se závažným krvácením během období studie mezi pacienty randomizovanými k tomu, aby dostávali buď EACA nebo standardní péči profylaktické transfuze krevních destiček.

  • Sekundární koncové body zahrnují:

    • Podíl pacientů s jakýmkoliv krvácením během období studie v každém rameni
    • Celkový počet jednotek krevních destiček transfundovaných v každém rameni na konci studie
    • Kvalita života měřená v každém rameni před studií a na konci studie
    • Bezpečnost v každé paži
• Velikost vzorku: Tato randomizovaná, otevřená studie fáze II je navržena tak, aby porovnala podíl pacientů s velkým krvácením, který byl kdy během studie zaznamenán. Pacienti budou přiřazeni k profylaktickému podávání EACA (experimentální rameno) nebo profylaktickému podávání krevních destiček (standardní péče) v poměru 1:1. Předchozí studie naznačují, že se očekává, že podíl pacientů s velkým krvácením bude 8 % v experimentálním rameni a 30 % v rameni se standardní péčí. S jednostranným Fisherovým exaktním testem dosáhne velikost vzorku 45 pacientů v každém rameni síly 80 % na hladině významnosti 5 % pro testování, zda profylaktická EACA může zabránit velkému krvácení lépe než standardní péče. Po úpravě na 10% míru odpadnutí bude skutečná požadovaná velikost vzorku 50 pacientů na rameno. Celková velikost vzorku studie tedy bude 100 pacientů.

• Analýza účinnosti

  • Analýza primárního koncového bodu bude provedena pomocí jednostranného Fisherova exaktního testu pro porovnání podílů pacientů s velkým krvácením během celé studie mezi dvěma rameny. Hladina významnosti je stanovena na 0,05. Tato primární analýza bude založena na populaci ITT.
  • Analýza sekundárního koncového bodu: jednostranný t-test bude použit k porovnání celkového počtu epizod krvácení zaznamenaných během studie mezi dvěma rameny. K porovnání celkového počtu jednotek krevních destiček transfundovaných na konci studie mezi oběma rameny bude použit oboustranný t-test. Budou provedeny příslušné statistické testy (Chí-kvadrát test, t-test, Wilcoxonův rank sum test atd.), aby bylo možné porovnat každé skóre kvality života mezi dvěma rameny před studií a na konci studie, v tomto pořadí. . Mezi oběma rameny bude také porovnána změna každého skóre kvality života od doby před studií do konce studie. Bezpečnost v každém rameni bude také porovnána s Fisherovým exaktním testem. Analýzy sekundárních cílových bodů budou provedeny na populaci ITT a hladina významnosti bude u všech testů udržována na 0,05.
• Analýza bezpečnosti: Všichni pacienti, kteří dostanou alespoň 1 dávku studovaného léku, budou považováni za hodnotitelné z hlediska bezpečnosti. Pacienti budou analyzováni na bezpečnost podle léčby, kterou dostali. Budou také generovány seznamy výsledků laboratorních testů a budou prezentovány popisné statistiky shrnující změny v laboratorních testech v čase. Bude také shrnuta expozice zkoumanému léku v průběhu času. Pro každé léčebné rameno bude popsána četnost výskytu nežádoucích příhod, stejně jako četnost výskytu celkové toxicity, kategorizované podle stupňů toxicity (závažnosti) a budou porovnány mezi dvěma rameny pomocí oboustranného chí-kvadrát testu nebo t-testu.
• Analýza kvality života: Měření výsledků kvality života a zdraví se shromažďují pomocí nástrojů EuroQoL před studií a na konci studie. Průměry a mediány hrubých skóre těchto dotazníků budou shrnuty pro každou léčebnou skupinu pro každou doménu a budou porovnány mezi dvěma rameny pomocí t-testu nebo Wilcoxonova ranks sum testu.
• Průběžná analýza: Po randomizaci 11 pacientů v každé větvi a získání jejich výsledků jsou plánovány tři průběžné analýzy. Každá průběžná analýza se zaměří na primární cílový bod, podíl pacientů s velkým krvácením, který byl kdy během studie zaznamenán. Aby se udržela celková chybovost typu I 0,05 (jednostranná), použije se přístup O'Briena Fleminga, který vyžaduje jednostrannou p-hodnotu < 0,001 při první průběžné analýze (při 25 % celkové velikosti vzorku) . Pokud tato hranice není překročena, bude studie pokračovat a druhá průběžná analýza bude provedena na 50 % celkové strany vzorku, což vyžaduje jednostrannou hladinu významnosti 0,004. Pokud tato hranice není překročena při druhé průběžné analýze, bude studie pokračovat a třetí průběžná analýza bude provedena na 75 % celkové strany vzorku, což vyžaduje jednostrannou hladinu významnosti 0,019. Pokud tato hranice není překročena, bude konečná primární analýza provedena po dokončení 100 % velikosti vzorku s jednostrannou hladinou významnosti 0,043.