Vorbeugung von Blutungen bei hämatologischen Malignomen mit Antifibrinolytikum (Epsilon-Aminocapronsäure) (PROBLEMA)

Studienbehandlungen: Epsilon-Aminocapronsäure (EACA) im Vergleich zu standardmäßigen prophylaktischen Thrombozytentransfusionen.

Titel der Studie: Randomisierte Studie mit Epsilon-Aminocapronsäure im Vergleich zu Thrombozytentransfusionen zur Vorbeugung von Blutungen bei thrombozytopenischen Patienten mit hämatologischen Malignomen. (PROBLEMA-Studie: Prävention von Blutungen bei hämatologischen Malignomen mit Antifibrinolytika (Epsilon-Aminocapronsäure).

Phase: Randomisierte Phase 2

Geeignete Population: Erwachsene Patienten mit akuter oder chronischer Thrombozytopenie im Zusammenhang mit hämatologischen Malignomen.

Zusammenfassung und Begründung der Studie: Vergleichen Sie EACA mit der standardmäßigen prophylaktischen Thrombozytentransfusion zur Vorbeugung von Blutungen bei thrombozytopenischen Patienten mit hämatologischen Malignomen.

Studiendesign: prospektive, randomisierte, kontrollierte Studie.

Studienendpunkte: Der primäre Endpunkt besteht darin, den Anteil der Patienten zu vergleichen, die in jedem Arm schwere Blutungen (Grad 3–4) entwickeln.

Diagnose und wichtigste Einschlusskriterien: Alter > 18 mit hämatologischen Malignomen. Akute oder chronische Thrombozytopenie mit Thrombozytenzahlen < 20 x 10⁹/L.

Anzahl der Patienten: 100 Patienten, 50 Patienten in jedem Arm

Dauer der Patientenbeteiligung: 6 Monate

Ungefähre Studiendauer: 3 Jahre

Dosierung und Verabreichung: 1.000 mg zweimal täglich oral

Verbotene Medikamente/Behandlung: Hydroxyharnstoff und prokoagulierende Wirkstoffe, einschließlich DDAVP, rekombinanter Faktor VII oder Prothrombinkomplexkonzentrat, sind bei Patienten, die EACA erhalten, verboten.

Sicherheitsbewertungen: Klinische Bewertung einmal wöchentlich während der ersten 30 Tage und dann monatlich für 6 Monate, vollständiges Blutbild und Blutungsbewertung zweimal wöchentlich während der ersten 30 Tage und dann gemäß dem Pflegestandard oder nach Ermessen des behandelnden Arztes.

Statistische Analyse

• Bevölkerungsanalyse

  • Intention-to-Treat-Population (ITT): Die ITT-Population umfasst alle Patienten, die randomisiert in die Studie aufgenommen werden. Die Patienten werden entsprechend der Behandlung, der sie zugewiesen wurden, geschichtet und analysiert.
  • Sicherheitspopulation: Die Sicherheitspopulation umfasst alle Patienten, die mindestens 1 Dosis EACA erhalten haben. Patienten, die zur Sicherheitspopulation gehören, werden entsprechend der Behandlung, die sie erhalten haben, analysiert.
  • Pro-Protokoll-Population: Die Pro-Protokoll-Population umfasst alle Patienten, die randomisiert werden, mindestens eine Dosis des Studienmedikaments erhalten und bei denen keine schwerwiegenden Protokollverstöße vorliegen, von denen erwartet werden kann, dass sie sich auf die Ansprechdaten auswirken.

• Studienendpunkte

  • Primärer Endpunkt: Am Ende der Studie soll der Anteil der Patienten mit starken Blutungen während des Studienzeitraums unter den Patienten verglichen werden, die randomisiert entweder EACA oder standardmäßige prophylaktische Thrombozytentransfusionen erhalten.

  • Zu den sekundären Endpunkten gehören:

    • Anteil der Patienten mit Blutungen während des Studienzeitraums in jedem Arm
    • Die Gesamtzahl der Blutplättcheneinheiten, die am Ende der Studie in jeden Arm transfundiert wurden
    • Lebensqualität, gemessen in jedem Arm vor der Studie und am Ende der Studie
    • Sicherheit in jedem Arm
• Stichprobengröße: Diese randomisierte, offene Phase-II-Studie soll den Anteil der Patienten mit schweren Blutungen vergleichen, die jemals während der Studie festgestellt wurden. Den Patienten wird im Verhältnis 1:1 eine prophylaktische EACA (experimenteller Arm) oder eine Thrombozytenprophylaxe (Standardbehandlung) zugewiesen. Frühere Studien deuten darauf hin, dass der Anteil der Patienten mit schweren Blutungen im experimentellen Arm bzw. im Standardversorgungsarm voraussichtlich 8 % bzw. 30 % betragen wird. Mit dem einseitigen exakten Fisher-Test erreicht die Stichprobengröße von 45 Patienten in jedem Arm eine Aussagekraft von 80 % bei einem Signifikanzniveau von 5 %, um zu testen, ob prophylaktische EACA größere Blutungen besser verhindern kann als die Standardtherapie. Nach Berücksichtigung einer Abbrecherquote von 10 % beträgt die tatsächlich erforderliche Stichprobengröße 50 Patienten pro Arm. Daher beträgt die Gesamtstichprobengröße der Studie 100 Patienten.

• Wirksamkeitsanalyse

  • Die primäre Endpunktanalyse wird unter Verwendung eines einseitigen exakten Fisher-Tests durchgeführt, um den Anteil der Patienten mit starken Blutungen während der gesamten Studie zwischen den beiden Armen zu vergleichen. Das Signifikanzniveau ist auf 0,05 festgelegt. Diese primäre Analyse basiert auf der ITT-Population.
  • Sekundäre Endpunktanalyse: Ein einseitiger T-Test wird verwendet, um die Gesamtzahl aller während der Studie festgestellten Blutungsepisoden zwischen den beiden Armen zu vergleichen. Ein zweiseitiger T-Test wird verwendet, um die Gesamtzahl der am Ende der Studie zwischen den beiden Armen transfundierten Blutplättcheneinheiten zu vergleichen. Geeignete statistische Tests (Chi-Quadrat-Test, T-Test, Wilcoxons Rangsummentest usw.) werden durchgeführt, um die einzelnen Lebensqualitätswerte zwischen den beiden Armen vor der Studie bzw. am Ende der Studie zu vergleichen . Die Veränderung jedes Scores der Lebensqualität von vor der Studie bis zum Ende der Studie wird auch zwischen den beiden Armen verglichen. Die Sicherheit in jedem Arm wird auch mit dem genauen Test von Fisher verglichen. Die Analysen sekundärer Endpunkte werden an der ITT-Population durchgeführt und das Signifikanzniveau wird für alle Tests bei 0,05 gehalten.
• Sicherheitsanalyse: Alle Patienten, die mindestens eine Dosis des Studienmedikaments erhalten, werden hinsichtlich ihrer Sicherheit als auswertbar angesehen. Die Sicherheit der Patienten wird entsprechend der Behandlung, die sie erhalten haben, untersucht. Außerdem werden Auflistungen der Labortestergebnisse erstellt und deskriptive Statistiken vorgelegt, die die Veränderungen der Labortests im Laufe der Zeit zusammenfassen. Die Exposition gegenüber dem Studienmedikament im Laufe der Zeit wird ebenfalls zusammengefasst. Die Inzidenzraten unerwünschter Ereignisse sowie die Häufigkeit des Auftretens der Gesamttoxizität, kategorisiert nach Toxizitätsgraden (Schweregrad), werden für jeden Behandlungsarm beschrieben und zwischen zwei Armen mithilfe eines zweiseitigen Chi-Quadrat-Tests oder T-Tests verglichen.
• Analyse der Lebensqualität: Messungen der Lebensqualität und der Gesundheitsergebnisse werden mit EuroQoL-Instrumenten vor der Studie und am Ende der Studie erfasst. Mittelwerte und Mediane der Rohwerte dieser Fragebögen werden für jede Behandlungsgruppe für jede Domäne zusammengefasst und zwischen den beiden Armen mit dem T-Test oder dem Wilcoxon-Rangsummentest verglichen.
• Zwischenanalyse: Drei Zwischenanalysen sind geplant, nachdem 11 Patienten in jedem Arm randomisiert und ihre Ergebnisse vorliegen. Jede Zwischenanalyse konzentriert sich auf den primären Endpunkt, den Anteil der Patienten mit schweren Blutungen, die jemals während der Studie festgestellt wurden. Um eine allgemeine Typ-I-Fehlerrate von 0,05 (einseitig) aufrechtzuerhalten, wird ein Ansatz von O'Brien Fleming verwendet, der einen einseitigen p-Wert < 0,001 bei der ersten Zwischenanalyse (bei 25 % der gesamten Stichprobengröße) erfordert. . Wenn diese Grenze nicht überschritten wird, wird die Studie fortgesetzt und die zweite Zwischenanalyse wird bei 50 % der gesamten Stichprobenseite durchgeführt, was ein einseitiges Signifikanzniveau von 0,004 erfordert. Wenn diese Grenze bei der zweiten Zwischenanalyse nicht überschritten wird, wird die Studie fortgesetzt und eine dritte Zwischenanalyse wird bei 75 % der gesamten Stichprobenseite durchgeführt, was ein einseitiges Signifikanzniveau von 0,019 erfordert. Wenn diese Grenze nicht überschritten wird, wird die endgültige Primäranalyse nach Abschluss von 100 % der Stichprobengröße unter Verwendung eines einseitigen Signifikanzniveaus von 0,043 durchgeführt.