Предупреждение кровотечения при гематологических злокачественных новообразованиях с помощью антифибринолитика (эпсилон-аминокапроновая кислота) (PROBLEMA)

Лечение в исследовании: эпсилон-аминокапроновая кислота (EACA) по сравнению со стандартными профилактическими переливаниями тромбоцитов.

Название исследования: Рандомизированное исследование эпсилон-аминокапроновой кислоты по сравнению с переливанием тромбоцитов для предотвращения кровотечения у пациентов с тромбоцитопенией и гематологическими злокачественными новообразованиями. (Испытание PROBLEMA: предотвращение кровотечения при гематологических злокачественных новообразованиях с помощью антифибринолитических средств (эпсилон-аминокапроновая кислота).

Фаза: рандомизированная фаза 2

Подходящая популяция: взрослые пациенты с острой или хронической тромбоцитопенией на фоне гематологических злокачественных новообразований.

Резюме и обоснование исследования: Сравните ЭАКК со стандартным профилактическим переливанием тромбоцитов для предотвращения кровотечения у пациентов с тромбоцитопенией и гемобластозами.

Дизайн исследования: проспективное, рандомизированное, контролируемое исследование.

Конечные точки исследования. Первичной конечной точкой является сравнение доли пациентов, у которых развились сильные (3-4 степени) кровотечения в каждой руке.

Диагноз и основные критерии включения: возраст > 18 лет с гематологическими злокачественными новообразованиями. Острая или хроническая тромбоцитопения с количеством тромбоцитов < 20 x 10⁹/л.

Количество пациентов: 100 пациентов, по 50 пациентов в каждой группе

Продолжительность участия пациентов: 6 месяцев

Приблизительная продолжительность обучения: 3 года

Способ применения и дозы: 1000 мг 2 раза в сутки перорально.

Запрещенные лекарства/лечение. Гидроксимочевина и прокоагулянты, включая DDAVP, рекомбинантный фактор VII или концентрат протромбинового комплекса, запрещены для пациентов, получающих EACA.

Оценка безопасности: Клиническая оценка один раз в неделю в течение первых 30 дней, а затем ежемесячно в течение 6 месяцев, полный анализ крови и оценка кровотечения два раза в неделю в течение первых 30 дней, а затем в соответствии со стандартом лечения или по усмотрению лечащего врача.

Статистический анализ

• Анализ населения

  • Популяция с намерением лечить (ITT): популяция ITT включает всех пациентов, которые рандомизированы для участия в исследовании. Пациенты будут стратифицированы и проанализированы в соответствии с лечением, которое им было назначено.
  • Популяция безопасности: Популяция безопасности включает всех пациентов, получивших по крайней мере 1 дозу EACA. Пациенты, включенные в группу безопасности, будут проанализированы в соответствии с лечением, которое они получили.
  • Популяция по протоколу: Популяция по протоколу включает всех пациентов, которые были рандомизированы, получили по крайней мере одну дозу исследуемого препарата и не имеют серьезных нарушений протокола, которые могли бы повлиять на данные об ответе.

• Конечные точки исследования

  • Первичная конечная точка: сравнение в конце исследования доли пациентов с большими кровотечениями в течение периода исследования среди пациентов, рандомизированных для получения либо EACA, либо стандартных профилактических переливаний тромбоцитов.

  • Вторичные конечные точки включают:

    • Доля пациентов с любым кровотечением в течение периода исследования в каждой группе
    • Общее количество единиц тромбоцитов, перелитых в каждую руку в конце исследования
    • Качество жизни, измеренное в каждой группе до исследования и в конце исследования
    • Безопасность в каждой руке
• Размер выборки. Это рандомизированное открытое исследование фазы II предназначено для сравнения доли пациентов с большими кровотечениями, когда-либо отмеченными в ходе исследования. Пациентам будет назначено профилактическое введение EACA (экспериментальная группа) или профилактическое введение тромбоцитов (стандартное лечение) в соотношении 1:1. Предыдущие исследования предполагают, что доля пациентов с большими кровотечениями, как ожидается, составит 8% и 30% в экспериментальной группе и группе стандартного лечения соответственно. С односторонним точным критерием Фишера размер выборки из 45 пациентов в каждой группе достигнет мощности 80% при уровне значимости 5%, чтобы проверить, может ли профилактическая EACA предотвратить большие кровотечения лучше, чем стандартная помощь. После поправки на 10% отсева фактический требуемый размер выборки составит 50 пациентов на группу. Таким образом, общий размер выборки исследования составит 100 пациентов.

• Анализ эффективности

  • Анализ первичной конечной точки будет проводиться с использованием одностороннего точного критерия Фишера для сравнения доли пациентов с большими кровотечениями в течение всего исследования между двумя группами. Уровень значимости установлен на уровне 0,05. Этот первичный анализ будет основан на популяции ITT.
  • Анализ вторичной конечной точки: односторонний t-критерий будет использоваться для сравнения общего количества любых эпизодов кровотечения, отмеченных во время исследования между двумя группами. Двусторонний t-критерий будет использоваться для сравнения общего количества единиц тромбоцитов, перелитых в конце исследования между двумя группами. Соответствующие статистические тесты (критерий хи-квадрат, t-критерий, критерий суммы рангов Уилкоксона и т. д.) будут проводиться для сравнения каждой оценки качества жизни между двумя группами до исследования и в конце исследования соответственно. . Изменение каждой оценки качества жизни с момента начала исследования до конца исследования также будет сравниваться между двумя группами. Безопасность в каждой руке также будет сравниваться с точным тестом Фишера. Анализ вторичных конечных точек будет выполняться на ITT-популяции, а уровень значимости будет поддерживаться на уровне 0,05 для всех тестов.
• Анализ безопасности: все пациенты, получившие хотя бы 1 дозу исследуемого препарата, будут считаться подходящими для оценки безопасности. Пациенты будут проанализированы на безопасность в соответствии с лечением, которое они получили. Также будут составлены списки результатов лабораторных испытаний и представлена ​​описательная статистика, обобщающая изменения в лабораторных испытаниях с течением времени. Воздействие исследуемого препарата с течением времени также будет обобщено. Показатели частоты нежелательных явлений, а также частота возникновения общей токсичности, классифицированные по степени токсичности (тяжести), будут описаны для каждой группы лечения и сравнены между двумя группами с использованием двустороннего критерия хи-квадрат или t-критерия.
• Анализ качества жизни. Показатели качества жизни и показателей здоровья собираются с использованием инструментов EuroQoL до начала исследования и в конце исследования. Средние значения и медианы необработанных баллов этих вопросников будут суммированы для каждой группы лечения для каждой области и сравнены между двумя группами с помощью t-критерия или критерия суммы рангов Уилкоксона.
• Промежуточный анализ: три промежуточных анализа запланированы после рандомизации 11 пациентов в каждой группе и получения их результатов. Каждый промежуточный анализ будет сосредоточен на первичной конечной точке, доле пациентов с большими кровотечениями, когда-либо отмеченными в ходе исследования. Чтобы поддерживать общую частоту ошибок типа I на уровне 0,05 (односторонний), будет использоваться подход О'Брайена-Флеминга, который требует одностороннего значения p <0,001 при первом промежуточном анализе (при 25% от общего размера выборки). . Если эта граница не пересечена, то исследование будет продолжено, а второй промежуточный анализ будет проведен на 50% всей стороны выборки, что требует одностороннего уровня значимости 0,004. Если эта граница не будет пересечена при втором промежуточном анализе, то исследование будет продолжено, и будет проведен третий промежуточный анализ на 75% всей стороны выборки, что требует одностороннего уровня значимости 0,019. Если эта граница не нарушена, окончательный первичный анализ будет выполнен после завершения 100% размера выборки с использованием одностороннего уровня значимости 0,043.