Forebygging av blødning ved hematologiske maligniteter med antifibrinolytika (Epsilon Aminokapronsyre) (PROBLEMA)

Studiebehandlinger: Epsilon aminokapronsyre (EACA) vs. standard profylaktiske blodplatetransfusjoner.

Studietittel: Randomisert utprøving av Epsilon Aminocapronsyre versus blodplatetransfusjoner for forebygging av blødning hos trombocytopeniske pasienter med hematologiske maligniteter. (PROBLEMA-forsøk: Forebygging av blødning ved hematologiske maligniteter med antifibrinolytiske midler (epsilon aminokapronsyre).

Fase: Randomisert fase 2

Kvalifisert populasjon: Voksne pasienter med akutt eller kronisk trombocytopeni i sammenheng med hematologiske maligniteter.

Sammendrag og studiebegrunnelse: Sammenlign EACA med standard profylaktisk blodplatetransfusjon for forebygging av blødning hos trombocytopeniske pasienter med hematologiske maligniteter.

Studiedesign: prospektiv, randomisert, kontrollert studie.

Studiens endepunkter: Det primære endepunktet er å sammenligne andelen pasienter som utvikler større (grad 3-4) blødninger i hver arm.

Diagnose og hovedinklusjonskriterier: Alder > 18 år med hematologiske maligniteter. Akutt eller kronisk trombocytopeni med blodplatetall < 20 x 10⁹/L.

Antall pasienter: 100 pasienter, 50 pasienter i hver arm

Varighet av pasientmedvirkning: 6 måneder

Omtrentlig studietid: 3 år

Dosering og administrering: 1000 mg to ganger daglig oralt

Forbudte medisiner/behandling: Hydroksyurea og prokoagulerende midler inkludert DDAVP, rekombinant faktor VII eller protrombinkomplekskonsentrat er forbudt hos pasienter som får EACA.

Sikkerhetsevalueringer: Klinisk vurdering en gang ukentlig i løpet av de første 30 dagene og deretter månedlig i 6 måneder, fullstendig blodtelling og blødningsscore to ganger ukentlig de første 30 dagene, og deretter i henhold til standard for omsorg eller etter skjønn fra behandlende lege.

Statistisk analyse

• Befolkningsanalyse

  • Intention to treat-populasjon (ITT): ITT-populasjonen inkluderer alle pasienter som er randomisert til studien. Pasientene vil bli stratifisert og analysert i henhold til behandlingen de ble tildelt.
  • Sikkerhetspopulasjon: Sikkerhetspopulasjonen inkluderer alle pasienter som har fått minst 1 dose EACA. Pasienter inkludert i sikkerhetspopulasjonen vil bli analysert i henhold til behandlingen de mottok.
  • Per-protokoll-populasjon: Per-protokoll-populasjonen inkluderer alle pasienter som er randomisert, får minst én dose av studiemedikamentet, og som ikke har noen større protokollbrudd som kan forventes å påvirke responsdata.

• Studie endepunkter

  • Primært endepunkt: er å sammenligne ved slutten av studien andelen pasienter med større blødninger i løpet av studieperioden blant pasienter som er randomisert til å motta enten EACA eller standardbehandling profylaktiske blodplatetransfusjoner.

  • Sekundære endepunkter inkluderer:

    • Andel pasienter med blødninger i løpet av studieperioden i hver arm
    • Totalt antall enheter av blodplater transfundert i hver arm ved slutten av studien
    • Livskvalitet målt i hver arm før studien og ved slutten av studien
    • Sikkerhet i hver arm
• Prøvestørrelse: Denne randomiserte, åpne fase II-studien er designet for å sammenligne andelen pasienter med alvorlig blødning som noen gang er observert under studien. Pasienter vil bli tildelt profylaktisk EACA (eksperimentell arm) eller profylaktisk blodplate (standardbehandling) på en 1:1 måte. Tidligere studier tyder på at andelen pasienter med større blødninger forventes å være 8 % og 30 % i henholdsvis eksperimentell arm og standardbehandlingsarm. Med ensidig Fishers eksakte test, vil prøvestørrelsen på 45 pasienter i hver arm oppnå en kraft på 80 % ved signifikansnivået på 5 % for å teste om profylaktisk EACA kan forhindre større blødninger bedre enn standardbehandlingen. Etter justering for en frafallsrate på 10 %, vil den faktiske nødvendige prøvestørrelsen være 50 pasienter per arm. Derfor vil den totale utvalgsstørrelsen på studien være 100 pasienter.

• Effektanalyse

  • Primær endepunktsanalyse vil bli utført ved å bruke en ensidig Fishers eksakte test for å sammenligne andelen pasienter med større blødninger under hele studien mellom de to armene. Signifikansnivået er satt til 0,05. Denne primæranalysen vil være basert på ITT-populasjonen.
  • Sekundær endepunktsanalyse: ensidig t-test vil bli brukt for å sammenligne det totale antallet blødningsepisoder som er notert under studien mellom de to armene. Tosidig t-test vil bli brukt for å sammenligne det totale antall enheter av blodplater transfundert ved slutten av studien mellom de to armene. Passende statistiske tester (Chi-kvadrat-test, t-test, Wilcoxons rangsumtest, etc.) vil bli utført for å sammenligne hver poengsum for livskvaliteten mellom de to armene før studien og ved slutten av studien, henholdsvis . Endringen av hver skåre av livskvalitet fra før studien til studiens slutt vil også bli sammenlignet mellom de to armene. Sikkerheten i hver arm vil også bli sammenlignet med Fishers eksakte test. Analysene av sekundære endepunkter vil bli utført på ITT-populasjonen og signifikansnivået holdes på 0,05 for alle tester.
• Sikkerhetsanalyse: Alle pasienter som får minst 1 dose studiemedisin vil bli vurdert som evaluerbare for sikkerhet. Pasienter vil bli analysert for sikkerhet i henhold til behandlingen de mottok. Lister over laboratorietester vil også bli generert, og beskrivende statistikk som oppsummerer endringene i laboratorietester over tid vil bli presentert. Eksponering for studiemedisin over tid vil også bli oppsummert. Insidensratene for uønskede hendelser, samt hyppigheten av forekomst av total toksisitet, kategorisert etter toksisitetsgrader (alvorlighetsgrad) vil bli beskrevet for hver behandlingsarm og sammenlignes mellom to armer ved bruk av tosidig chi-kvadrattest eller t-test.
• Livskvalitetsanalyse: Mål for livskvalitet og helseresultater blir samlet inn ved hjelp av EuroQoL-instrumenter før studien og ved slutten av studien. Gjennomsnitt og medianer av råskåre av disse spørreskjemaene vil bli oppsummert for hver behandlingsgruppe for hvert domene og sammenlignet mellom de to armene med t-test eller Wilcoxon ranger sum test.
• Interimanalyse: Tre interimsanalyser er planlagt etter at 11 pasienter i hver arm er randomisert og resultatene deres er oppnådd. Hver interimanalyse vil fokusere på det primære endepunktet, andelen pasienter med alvorlig blødning som noen gang er registrert under studien. For å opprettholde en generell type I feilrate på 0,05 (1-sidig), vil en O'Brien Fleming-tilnærming brukes som krever en 1-sidig p-verdi < 0,001 ved den første interimanalysen (ved 25 % av total prøvestørrelse) . Hvis denne grensen ikke krysses, vil studien fortsette og den andre interimanalysen vil bli utført på 50 % av den totale prøvesiden som krever et 1-sidig signifikansnivå på 0,004. Hvis denne grensen ikke krysses ved den andre interimanalysen, vil studien fortsette og en tredje interimanalyse vil bli utført på 75 % av den totale prøvesiden som krever et 1-sidig signifikansnivå på 0,019. Hvis denne grensen ikke krysses, vil den endelige primæranalysen utføres etter å ha fullført 100 % av prøvestørrelsen ved bruk av et 0,043 ensidig signifikansnivå.