Förebyggande av blödning vid hematologiska maligniteter med antifibrinolytika (Epsilon Aminokapronsyra) (PROBLEMA)

Studiebehandlingar: Epsilon aminokapronsyra (EACA) kontra standardprofylaktiska blodplättstransfusioner.

Studiens titel: Randomiserad prövning av Epsilon-aminokapronsyra kontra blodplättstransfusioner för förebyggande av blödning hos trombocytopeniska patienter med hematologiska maligniteter. (PROBLEMA-försök: Förebyggande av blödning vid hematologiska maligniteter med antifibrinolytiska medel (epsilon aminokapronsyra).

Fas: Randomiserad fas 2

Kvalificerad population: Vuxna patienter med akut eller kronisk trombocytopeni i samband med hematologiska maligniteter.

Sammanfattning och studiemotiv: Jämför EACA med standardprofylaktisk blodplättstransfusion för att förhindra blödning hos trombocytopeniska patienter med hematologiska maligniteter.

Studiedesign: prospektiv, randomiserad, kontrollerad studie.

Studiens mål: Det primära effektmåttet är att jämföra andelen patienter som utvecklar större (grad 3-4) blödningar i varje arm.

Diagnos och huvudsakliga inklusionskriterier: Ålder > 18 med hematologiska maligniteter. Akut eller kronisk trombocytopeni med trombocytantal < 20 x 10⁹/L.

Antal patienter: 100 patienter, 50 patienter i varje arm

Varaktighet för patientmedverkan: 6 månader

Ungefärlig studietid: 3 år

Dosering och administrering: 1 000 mg två gånger om dagen oralt

Förbjudna läkemedel/behandling: Hydroxyurea och prokoagulerande medel inklusive DDAVP, rekombinant faktor VII eller protrombinkomplexkoncentrat är förbjudna hos patienter som får EACA.

Säkerhetsutvärderingar: Klinisk bedömning en gång i veckan under de första 30 dagarna och sedan en gång i månaden under 6 månader, fullständigt blodvärde och blödningsresultat två gånger i veckan de första 30 dagarna, och sedan enligt standarden för vård eller efter bedömning av behandlande läkare.

Statistisk analys

• Befolkningsanalys

  • Intention to treat-populationen (ITT): ITT-populationen inkluderar alla patienter som är randomiserade till studien. Patienterna kommer att stratifieras och analyseras enligt den behandling som de tilldelats.
  • Säkerhetspopulation: Säkerhetspopulationen inkluderar alla patienter som har fått minst 1 dos av EACA. Patienter som ingår i säkerhetspopulationen kommer att analyseras enligt den behandling de fått.
  • Population per protokoll: Populationen per protokoll inkluderar alla patienter som är randomiserade, får minst en dos av studieläkemedlet och inte har några större protokollöverträdelser som kan förväntas påverka svarsdata.

• Studera slutpunkter

  • Primärt slutpunkt: är att i slutet av studien jämföra andelen patienter med större blödningar under studieperioden bland patienter som randomiserats att få antingen EACA eller standardvårdsprofylaktiska blodplättstransfusioner.

  • Sekundära slutpunkter inkluderar:

    • Andel patienter med eventuell blödning under studieperioden i varje arm
    • Det totala antalet enheter av blodplättar som transfunderats i varje arm i slutet av studien
    • Livskvalitet mätt i varje arm före studien och i slutet av studien
    • Säkerhet i varje arm
• Provstorlek: Denna randomiserade, öppna fas II-studie är utformad för att jämföra andelen patienter med allvarliga blödningar som någonsin noterats under studien. Patienterna kommer att tilldelas profylaktisk EACA (experimentell arm) eller profylaktisk trombocyt (standardvård) på ett 1:1-sätt. Tidigare studier tyder på att andelen patienter med större blödningar förväntas vara 8 % och 30 % i experimentarm respektive standardvårdsarm. Med ensidigt Fishers exakta test kommer provstorleken på 45 patienter i varje arm att uppnå en styrka på 80 % vid signifikansnivån 5 % för att testa om profylaktisk EACA kan förhindra större blödningar bättre än standardvården. Efter justering för en avhoppsfrekvens på 10 % kommer den faktiska nödvändiga provstorleken att vara 50 patienter per arm. Därför kommer den totala urvalsstorleken för studien att vara 100 patienter.

• Effektanalys

  • Primär slutpunktsanalys kommer att utföras med ett ensidigt Fishers exakt-test för att jämföra andelen patienter med större blödningar under hela studien mellan de två armarna. Signifikansnivån är satt till 0,05. Denna primära analys kommer att baseras på ITT-populationen.
  • Sekundär slutpunktsanalys: ensidigt t-test kommer att användas för att jämföra det totala antalet blödningsepisoder som noterats under studien mellan de två armarna. Dubbelsidigt t-test kommer att användas för att jämföra det totala antalet enheter av blodplättar som transfunderas i slutet av studien mellan de två armarna. Lämpliga statistiska tester (Chi-kvadrattest, t-test, Wilcoxons rangsummetest, etc.) kommer att utföras för att jämföra varje poäng av livskvaliteten mellan de två armarna före studien respektive i slutet av studien. . Förändringen av varje poäng av livskvalitet från före studien till slutet av studien kommer också att jämföras mellan de två armarna. Säkerheten i varje arm kommer också att jämföras med Fishers exakta test. Analyserna av sekundära effektmått kommer att utföras på ITT-populationen och signifikansnivån kommer att hållas på 0,05 för alla tester.
• Säkerhetsanalys: Alla patienter som får minst 1 dos av studieläkemedlet kommer att anses vara utvärderade för säkerhet. Patienterna kommer att analyseras för säkerhet enligt den behandling som de fått. Listor över laboratorietester kommer också att genereras, och beskrivande statistik som sammanfattar förändringarna i laboratorietester över tiden kommer att presenteras. Exponering för studieläkemedel över tid kommer också att sammanfattas. Incidensfrekvensen för biverkningar, såväl som frekvensen av förekomst av total toxicitet, kategoriserad efter toxicitetsgrader (allvarlighetsgrad) kommer att beskrivas för varje behandlingsarm och jämföras mellan två armar med tvåsidigt chi-kvadrattest eller t-test.
• Livskvalitetsanalys: Livskvalitets- och hälsoresultat mäts in med hjälp av EuroQoL-instrument före studien och i slutet av studien. Medelvärden och medianer för råpoäng för dessa frågeformulär kommer att sammanfattas för varje behandlingsgrupp för varje domän och jämföras mellan de två armarna med t-test eller Wilcoxon ranks summatest.
• Interimanalys: Tre interimsanalyser planeras efter att 11 patienter i varje arm har randomiserats och deras resultat har erhållits. Varje interimsanalys kommer att fokusera på det primära effektmåttet, andelen patienter med allvarliga blödningar som någonsin noterats under studien. För att bibehålla en total typ I-felfrekvens på 0,05 (ensidigt), kommer en O'Brien Fleming-metod att användas som kräver ett ensidigt p-värde < 0,001 vid den första interimsanalysen (vid 25 % av den totala provstorleken) . Om denna gräns inte passeras kommer studien att fortsätta och den andra interimsanalysen kommer att utföras på 50 % av den totala provsidan, vilket kräver en ensidig signifikansnivå på 0,004. Om denna gräns inte passeras vid den andra interimsanalysen kommer studien att fortsätta och en tredje interimsanalys kommer att utföras på 75 % av den totala provsidan, vilket kräver en 1-sidig signifikansnivå på 0,019. Om denna gräns inte överskrids, kommer den slutliga primära analysen att utföras efter att ha slutfört 100 % av provstorleken med en ensidig signifikansnivå på 0,043.