用抗纤维蛋白溶解（ε氨基己酸）预防血液恶性肿瘤出血 (PROBLEMA)

研究治疗：ε 氨基己酸 (EACA) 与标准预防性血小板输注。

研究标题：Epsilon 氨基己酸与血小板输注用于预防血液系统恶性肿瘤的血小板减少患者出血的随机试验。 （PROBLEMA 试验：用抗纤维蛋白溶解剂（ε 氨基己酸）预防血液恶性肿瘤的出血。

阶段：随机阶段 2

合格人群：患有血液恶性肿瘤的急性或慢性血小板减少症的成年患者。

总结和研究理由：比较 EACA 与标准的预防性血小板输注在预防血液系统恶性肿瘤的血小板减少患者出血方面的作用。

研究设计：前瞻性、随机、对照试验。

研究终点：主要终点是比较每组发生大出血（3-4 级）的患者比例。

诊断和主要纳入标准：年龄 > 18 岁，患有血液恶性肿瘤。 血小板计数 < 20 x 10⁹/L 的急性或慢性血小板减少症。

患者人数：100 名患者，每组 50 名患者

患者参与的持续时间：6 个月

大约学习时间：3年

剂量和给药方法：1,000 mg，每天两次，口服

禁用药物/治疗：接受 EACA 的患者禁用羟基脲和促凝剂，包括 DDAVP、重组因子 VII 或凝血酶原复合物浓缩物。

安全性评估：前 30 天每周一次临床评估，然后 6 个月每月一次，前 30 天每周两次全血细胞计数和出血评分，然后根据护理标准或由主治医师决定。

统计分析

• 人口分析

  • 意向治疗 (ITT) 人群：ITT 人群包括随机分配到研究中的所有患者。 患者将根据分配给他们的治疗进行分层和分析。
  • 安全人群：安全人群包括接受至少 1 剂 EACA 的所有患者。 包括在安全人群中的患者将根据他们接受的治疗进行分析。
  • 符合方案人群：符合方案人群包括随机分配的所有患者，至少接受一剂研究药物，并且没有可能影响反应数据的重大方案违规行为。

• 研究终点

  • 主要终点：是在研究结束时比较随机接受 EACA 或护理标准预防性血小板输注的患者中研究期间发生大出血的患者比例。

  • 次要终点包括：

    • 每组在研究期间发生任何出血的患者比例
    • 研究结束时每只手臂输注的血小板总数
    • 研究前和研究结束时每组测量的生活质量
    • 每只手臂的安全
• 样本量：这项随机、开放标签的 II 期研究旨在比较研究期间发现的大出血患者的比例。 患者将被分配以 1:1 的方式接受预防性 EACA（实验组）或预防性血小板（护理标准）。 先前的研究表明，在实验组和标准护理组中，大出血患者的比例预计分别为 8% 和 30%。 通过单侧 Fisher 精确检验，每组 45 名患者的样本量将在 5% 的显着性水平下达到 80% 的功效，以检验预防性 EACA 是否能比护理标准更好地预防大出血。 在针对 10% 的退出率进行调整后，实际所需的样本量将为每组 50 名患者。 因此，研究的总样本量将为 100 名患者。

• 疗效分析

  • 将使用单侧 Fisher 精确检验进行主要终点分析，以比较整个研究期间两组之间发生大出血的患者比例。 显着性水平设置为 0.05。 该主要分析将基于 ITT 人群。
  • 次要终点分析：将使用单侧 t 检验比较两组研究期间记录的任何出血事件的总数。 将采用双侧 t 检验来比较研究结束时两组之间输注的血小板总数。 将进行适当的统计检验（卡方检验、t检验、Wilcoxon秩和检验等）分别比较两组在研究前和研究结束时生活质量的各项得分. 还将比较两组之间从研究前到研究结束的每项生活质量得分的变化。 每只手臂的安全性也将与 Fisher 的精确测试进行比较。 将对 ITT 人群进行次要终点分析，所有测试的显着性水平将保持在 0.05。
• 安全性分析：所有接受至少 1 剂研究药物的患者都将被视为可评估安全性。 将根据患者接受的治疗对患者进行安全性分析。 还将生成实验室测试结果列表，并提供总结实验室测试随时间变化的描述性统计数据。 随着时间的推移接触研究药物也将被总结。 将描述每个治疗组的不良事件发生率以及总体毒性的发生频率，按毒性等级（严重性）分类，并使用双侧卡方检验或 t 检验在两个组之间进行比较。
• 生活质量分析：在研究之前和研究结束时，使用 EuroQoL 仪器收集生活质量和健康结果指标。 这些问卷的原始分数的平均值和中位数将针对每个域的每个治疗组进行总结，并使用 t 检验或 Wilcoxon 秩和检验在两组之间进行比较。
• 中期分析：在每组 11 名患者被随机分配并获得结果后，计划进行三项中期分析。 每项中期分析都将关注主要终点，即研究期间记录到的大出血患者的比例。 为了保持 0.05（单侧）的总体 I 类错误率，将使用 O'Brien Fleming 方法，该方法要求在第一次中期分析（占总样本量的 25%）时单侧 p 值 < 0.001 . 如果未越过此边界，则研究将继续进行，第二次中期分析将在总样本方的 50% 处进行，这需要单方显着性水平为 0.004。 如果在第二次中期分析时未超过此边界，则研究将继续进行，并且将在总样本量的 75% 处进行第三次中期分析，这需要 0.019 的单侧显着性水平。 如果未跨越此边界，将在使用 0.043 的单侧显着性水平完成 100% 的样本量后执行最终的主要分析。