Prévention des saignements dans les hémopathies malignes avec un antifibrinolytique (acide epsilon aminocaproïque) (PROBLEMA)

Traitements de l'étude : acide epsilon aminocaproïque (EACA) par rapport aux transfusions plaquettaires prophylactiques standard.

Titre de l'étude : essai randomisé comparant l'acide epsilon aminocaproïque aux transfusions plaquettaires pour la prévention des saignements chez les patients thrombocytopéniques atteints d'hémopathies malignes. (Essai PROBLEMA : PRevention Of Bleeding in hEmatological Malignances with Antifibrinolytic agents (epsilon aminocaproic acid).

Phase : Phase 2 randomisée

Population éligible : Patients adultes atteints de thrombocytopénie aiguë ou chronique dans le cadre d'hémopathies malignes.

Résumé et justification de l'étude : Comparez l'EACA à la transfusion prophylactique plaquettaire standard pour la prévention des saignements chez les patients thrombocytopéniques atteints d'hémopathies malignes.

Conception de l'étude : essai prospectif, randomisé et contrôlé.

Critères d'évaluation de l'étude : Le critère d'évaluation principal consiste à comparer la proportion de patients qui développent des saignements majeurs (grades 3-4) dans chaque bras.

Diagnostic et principaux critères d'inclusion : Âge > 18 ans avec hémopathies malignes. Thrombocytopénie aiguë ou chronique avec numération plaquettaire < 20 x 10⁹/L.

Nombre de patients : 100 patients, 50 patients dans chaque bras

Durée de la participation des patients : 6 mois

Durée approximative des études : 3 ans

Posologie et mode d'administration : 1 000 mg deux fois par jour par voie orale

Médicaments/traitements interdits : L'hydroxyurée et les agents procoagulants, y compris le DDAVP, le facteur VII recombinant ou le concentré de complexe prothrombique, sont interdits chez les patients recevant de l'EACA.

Évaluations de l'innocuité : évaluation clinique une fois par semaine pendant les 30 premiers jours, puis une fois par mois pendant 6 mois, numération globulaire complète et score de saignement deux fois par semaine pendant les 30 premiers jours, puis selon les normes de soins ou à la discrétion du médecin traitant.

Analyses statistiques

• Analyse démographique

  • Population en intention de traiter (ITT) : La population ITT comprend tous les patients randomisés dans l'étude. Les patients seront stratifiés et analysés en fonction du traitement auquel ils ont été affectés.
  • Population d'innocuité : La population d'innocuité comprend tous les patients ayant reçu au moins 1 dose d'EACA. Les patients inclus dans la population de sécurité seront analysés en fonction du traitement qu'ils ont reçu.
  • Population per-protocole : la population per-protocole comprend tous les patients qui sont randomisés, reçoivent au moins une dose du médicament à l'étude et ne présentent aucune violation majeure du protocole susceptible d'avoir un impact sur les données de réponse.

• Critères d'évaluation de l'étude

  • Critère d'évaluation principal : est de comparer à la fin de l'étude, la proportion de patients ayant subi une hémorragie majeure au cours de la période d'étude parmi les patients randomisés pour recevoir soit des EACA, soit des transfusions plaquettaires prophylactiques standard.

  • Les paramètres secondaires incluent :

    • Proportion de patients présentant des saignements au cours de la période d'étude dans chaque bras
    • Le nombre total d'unités de plaquettes transfusées dans chaque bras à la fin de l'étude
    • Qualité de vie mesurée dans chaque bras avant l'étude et à la fin de l'étude
    • Sécurité dans chaque bras
• Taille de l'échantillon : Cette étude de phase II randomisée et ouverte est conçue pour comparer la proportion de patients présentant des saignements majeurs jamais constatés au cours de l'étude. Les patients seront affectés pour recevoir de l'EACA prophylactique (bras expérimental) ou des plaquettes prophylactiques (norme de soins) de manière 1:1. Des études antérieures suggèrent que les proportions de patients présentant une hémorragie majeure devraient être de 8 % et 30 % dans le bras expérimental et dans le bras standard de soins, respectivement. Avec le test exact de Fisher unilatéral, la taille de l'échantillon de 45 patients dans chaque bras atteindra une puissance de 80 % au seuil de signification de 5 % pour tester si l'EACA prophylactique peut mieux prévenir les saignements majeurs que la norme de soins. Après ajustement pour un taux d'abandon de 10 %, la taille réelle de l'échantillon requis sera de 50 patients par bras. Par conséquent, la taille totale de l'échantillon de l'étude sera de 100 patients.

• Analyse d'efficacité

  • L'analyse du critère d'évaluation principal sera effectuée à l'aide d'un test exact de Fisher unilatéral pour comparer les proportions de patients présentant des saignements majeurs pendant toute l'étude entre les deux bras. Le seuil de signification est fixé à 0,05. Cette analyse primaire sera basée sur la population ITT.
  • Analyse des critères d'évaluation secondaires : un test t unilatéral sera utilisé pour comparer le nombre total d'épisodes hémorragiques notés au cours de l'étude entre les deux bras. Un test t bilatéral sera utilisé pour comparer le nombre total d'unités de plaquettes transfusées à la fin de l'étude entre les deux bras. Des tests statistiques appropriés (test du chi carré, test t, test de la somme des rangs de Wilcoxon, etc.) seront effectués pour comparer chaque score de la qualité de vie entre les deux bras avant l'étude et à la fin de l'étude, respectivement . L'évolution de chaque score de la qualité de vie d'avant l'étude à la fin de l'étude sera également comparée entre les deux bras. La sécurité dans chaque bras sera également comparée au test exact de Fisher. Les analyses des critères secondaires seront réalisées sur la population ITT et le niveau de signification sera maintenu à 0,05 pour tous les tests.
• Analyse de l'innocuité : Tous les patients recevant au moins 1 dose du médicament à l'étude seront considérés comme évaluables pour l'innocuité. Les patients seront analysés pour la sécurité en fonction du traitement qu'ils ont reçu. Des listes de résultats de tests de laboratoire seront également générées et des statistiques descriptives résumant les changements dans les tests de laboratoire au fil du temps seront présentées. L'exposition au médicament à l'étude au fil du temps sera également résumée. Les taux d'incidence des événements indésirables, ainsi que la fréquence d'apparition de la toxicité globale, classés par grades de toxicité (sévérité) seront décrits pour chaque bras de traitement et seront comparés entre deux bras à l'aide d'un test du chi carré bilatéral ou d'un test t.
• Analyse de la qualité de vie : Des mesures de la qualité de vie et des résultats pour la santé sont collectées à l'aide d'instruments EuroQoL avant et à la fin de l'étude. Les moyennes et médianes des scores bruts de ces questionnaires seront résumées pour chaque groupe de traitement pour chaque domaine et seront comparées entre les deux bras avec le test t ou le test de somme des rangs de Wilcoxon.
• Analyse intermédiaire : trois analyses intermédiaires sont prévues après la randomisation de 11 patients dans chaque bras et l'obtention de leurs résultats. Chaque analyse intermédiaire se concentrera sur le critère d'évaluation principal, la proportion de patients présentant une hémorragie majeure jamais constatée au cours de l'étude. Pour maintenir un taux d'erreur global de type I de 0,05 (unilatéral), une approche O'Brien Fleming sera utilisée, qui nécessite une valeur p unilatérale < 0,001 lors de la première analyse intermédiaire (à 25 % de la taille totale de l'échantillon) . Si cette limite n'est pas franchie, l'étude se poursuivra et la deuxième analyse intermédiaire sera effectuée à 50 % du côté échantillon total, ce qui nécessite un niveau de signification unilatéral de 0,004. Si cette limite n'est pas franchie lors de la deuxième analyse intermédiaire, l'étude se poursuivra et une troisième analyse intermédiaire sera effectuée à 75 % du côté de l'échantillon total, ce qui nécessite un niveau de signification unilatéral de 0,019. Si cette limite n'est pas franchie, l'analyse primaire finale sera effectuée après avoir complété 100 % de la taille de l'échantillon en utilisant un niveau de signification unilatéral de 0,043.