Preventie van bloedingen bij hematologische maligniteiten met antifibrinolytica (Epsilon Aminocapronzuur) (PROBLEMA)

Onderzoeksbehandelingen: Epsilon-aminocapronzuur (EACA) versus standaard profylactische bloedplaatjestransfusies.

Studietitel: gerandomiseerde studie van Epsilon-aminocapronzuur versus bloedplaatjestransfusies voor de preventie van bloedingen bij trombocytopenische patiënten met hematologische maligniteiten. (PROBLEMA-studie: Preventie van bloedingen bij hematologische maligniteiten met antifibrinolytica (epsilon-aminocapronzuur).

Fase: gerandomiseerde fase 2

Geschikte populatie: volwassen patiënten met acute of chronische trombocytopenie in de setting van hematologische maligniteiten.

Samenvatting en grondgedachte van het onderzoek: Vergelijk EACA met standaard profylactische bloedplaatjestransfusie voor de preventie van bloedingen bij trombocytopenische patiënten met hematologische maligniteiten.

Studieontwerp: prospectieve, gerandomiseerde, gecontroleerde studie.

Studie-eindpunten: Het primaire eindpunt is het vergelijken van het percentage patiënten dat ernstige (graad 3-4) bloedingen ontwikkelt in elke arm.

Diagnose en belangrijkste opnamecriteria: leeftijd> 18 met hematologische maligniteiten. Acute of chronische trombocytopenie met aantal bloedplaatjes < 20 x 10⁹/L.

Aantal patiënten: 100 patiënten, 50 patiënten in elke arm

Duur van patiëntenparticipatie: 6 maanden

Geschatte duur van de studie: 3 jaar

Dosering en toediening: 1.000 mg tweemaal daags oraal

Verboden medicatie/behandeling: Hydroxyurea en stollingsbevorderende middelen, waaronder DDAVP, recombinant factor VII of protrombinecomplexconcentraat, zijn verboden bij patiënten die EACA krijgen.

Veiligheidsevaluaties: Klinische beoordeling eenmaal per week gedurende de eerste 30 dagen en daarna maandelijks gedurende 6 maanden, volledig bloedbeeld en bloedingsscore tweemaal per week gedurende de eerste 30 dagen, en daarna volgens de zorgstandaard of naar goeddunken van de behandelend arts.

Statistische analyse

• Bevolkingsanalyse

  • Intentie om te behandelen (ITT)-populatie: De ITT-populatie omvat alle patiënten die gerandomiseerd zijn voor het onderzoek. Patiënten worden gestratificeerd en geanalyseerd op basis van de behandeling waaraan ze zijn toegewezen.
  • Veiligheidspopulatie: De veiligheidspopulatie omvat alle patiënten die ten minste 1 dosis EACA hebben gekregen. Patiënten die deel uitmaken van de veiligheidspopulatie zullen worden geanalyseerd op basis van de behandeling die ze hebben gekregen.
  • Per-protocol-populatie: De per-protocol-populatie omvat alle patiënten die gerandomiseerd zijn, ten minste één dosis van het onderzoeksgeneesmiddel krijgen en geen grote protocolschendingen hebben waarvan verwacht kan worden dat ze de responsgegevens beïnvloeden.

• Bestudeer eindpunten

  • Primair eindpunt: is om aan het einde van het onderzoek het percentage patiënten met ernstige bloedingen tijdens de onderzoeksperiode te vergelijken tussen de patiënten die gerandomiseerd zijn om EACA of standaardzorg profylactische bloedplaatjestransfusies te krijgen.

  • Secundaire eindpunten zijn onder meer:

    • Percentage patiënten met enige bloeding tijdens de studieperiode in elke arm
    • Het totale aantal getransfundeerde eenheden bloedplaatjes in elke arm aan het einde van het onderzoek
    • Kwaliteit van leven zoals gemeten in elke arm vóór het onderzoek en aan het einde van het onderzoek
    • Veiligheid in elke arm
• Steekproefomvang: Deze gerandomiseerde, open-label fase II-studie is opgezet om het percentage patiënten te vergelijken met ernstige bloedingen die ooit tijdens de studie zijn geconstateerd. Patiënten zullen worden toegewezen aan profylactische EACA (experimentele arm) of profylactische bloedplaatjes (standaardzorg) op een 1:1 manier. Eerdere studies suggereren dat het aantal patiënten met ernstige bloedingen naar verwachting respectievelijk 8% en 30% zal zijn in de experimentele arm en de standaardbehandelingsarm. Met de eenzijdige Fisher's exact-test zal de steekproefomvang van 45 patiënten in elke arm een ​​vermogen van 80% bereiken bij het significantieniveau van 5% om te testen of profylactische EACA ernstige bloedingen beter kan voorkomen dan de standaardbehandeling. Na correctie voor een uitvalpercentage van 10%, zal de werkelijke vereiste steekproefomvang 50 patiënten per arm zijn. Daarom zal de totale steekproefomvang van de studie 100 patiënten zijn.

• Werkzaamheidsanalyse

  • Primaire eindpuntanalyse zal worden uitgevoerd met behulp van een eenzijdige Fisher's exact-test om de proporties van patiënten met ernstige bloedingen gedurende het hele onderzoek tussen de twee armen te vergelijken. Het significantieniveau is vastgesteld op 0,05. Deze primaire analyse zal gebaseerd zijn op de ITT-populatie.
  • Secundaire eindpuntanalyse: er wordt een eenzijdige t-test gebruikt om het totale aantal bloedingsepisoden dat tijdens het onderzoek tussen de twee armen is opgemerkt, te vergelijken. Er zal een tweezijdige t-test worden gebruikt om het totale aantal eenheden bloedplaatjes dat aan het einde van het onderzoek tussen de twee armen is getransfundeerd, te vergelijken. Geschikte statistische tests (Chi-kwadraat-test, t-test, Wilcoxon's rank sum-test, enz.) zullen worden uitgevoerd om elke score van de kwaliteit van leven tussen de twee armen te vergelijken, respectievelijk vóór het onderzoek en aan het einde van het onderzoek. . De verandering van elke score van de kwaliteit van leven van vóór de studie tot het einde van de studie zal ook tussen de twee armen worden vergeleken. De veiligheid in elke arm wordt ook vergeleken met de exacte test van Fisher. De analyses van secundaire eindpunten worden uitgevoerd op de ITT-populatie en het significantieniveau wordt voor alle tests op 0,05 gehouden.
• Veiligheidsanalyse: alle patiënten die ten minste 1 dosis van het onderzoeksgeneesmiddel krijgen, worden beschouwd als evalueerbaar op veiligheid. Patiënten zullen worden geanalyseerd op veiligheid volgens de behandeling die ze hebben gekregen. Er zullen ook lijsten met laboratoriumtestresultaten worden gegenereerd en er zullen beschrijvende statistieken worden gepresenteerd die de veranderingen in laboratoriumtests in de loop van de tijd samenvatten. Blootstelling aan het onderzoeksgeneesmiddel in de loop van de tijd zal ook worden samengevat. De incidentiecijfers van bijwerkingen, evenals de frequentie van optreden van algehele toxiciteit, gecategoriseerd naar toxiciteitsgraad (ernst) zullen voor elke behandelingsarm worden beschreven en tussen twee armen worden vergeleken met behulp van een tweezijdige Chi-kwadraat-test of t-test.
• Analyse van de kwaliteit van leven: metingen van de kwaliteit van leven en gezondheidsuitkomsten worden verzameld met behulp van EuroQoL-instrumenten vóór het onderzoek en aan het einde van het onderzoek. Middelen en medianen van ruwe scores van deze vragenlijsten zullen voor elke behandelingsgroep voor elk domein worden samengevat en tussen de twee armen worden vergeleken met de t-test of de Wilcoxon-rangensomtest.
• Tussentijdse analyse: Drie tussentijdse analyses zijn gepland nadat 11 patiënten in elke arm zijn gerandomiseerd en hun resultaten zijn verkregen. Elke tussentijdse analyse zal zich richten op het primaire eindpunt, het percentage patiënten met ernstige bloedingen dat ooit tijdens het onderzoek is geconstateerd. Om een ​​algemeen Type I foutenpercentage van 0,05 (enkelzijdig) te behouden, zal een O'Brien Fleming-benadering worden gebruikt die een eenzijdige p-waarde < 0,001 vereist bij de eerste tussentijdse analyse (bij 25% van de totale steekproefomvang) . Als deze grens niet wordt overschreden, wordt het onderzoek voortgezet en wordt de tweede tussentijdse analyse uitgevoerd op 50% van de totale steekproefzijde, waarvoor een 1-zijdig significantieniveau van 0,004 vereist is. Als deze grens bij de tweede tussentijdse analyse niet wordt overschreden, wordt het onderzoek voortgezet en wordt een derde tussentijdse analyse uitgevoerd op 75% van de totale monsterzijde waarvoor een 1-zijdig significantieniveau van 0,019 vereist is. Als deze grens niet wordt overschreden, wordt de definitieve primaire analyse uitgevoerd nadat 100% van de steekproefomvang is voltooid met een eenzijdig significantieniveau van 0,043.