Verenvuodon ehkäisy hematologisissa pahanlaatuisissa kasvaimissa antifibrinolyyttisellä lääkkeellä (Epsilon Aminocaproic Acid) (PROBLEMA)

Tutkimushoidot: Epsilon-aminokapronihappo (EACA) vs. tavanomaiset profylaktiset verihiutaleiden siirrot.

Tutkimuksen nimi: Satunnaistettu koe epsilon-aminokaproiinihaposta verrattuna verihiutalesiirtoihin verenvuodon estämiseksi trombosytopeenisilla potilailla, joilla on hematologisia pahanlaatuisia kasvaimia. (ONGELMA-tutkimus: Verenvuodon estäminen hematologisissa pahanlaatuisissa kasvaimissa antifibrinolyyttisillä aineilla (epsilon aminokapronihappo).

Vaihe: satunnaistettu vaihe 2

Tukikelpoinen väestö: Aikuiset potilaat, joilla on akuutti tai krooninen trombosytopenia hematologisten pahanlaatuisten kasvainten yhteydessä.

Yhteenveto ja tutkimuksen perustelut: Vertaa EACA:ta tavanomaiseen profylaktiseen verihiutaleiden siirtoon verenvuodon ehkäisyssä trombosytopeenisilla potilailla, joilla on hematologisia pahanlaatuisia kasvaimia.

Tutkimuksen suunnittelu: prospektiivinen, satunnaistettu, kontrolloitu tutkimus.

Tutkimuksen päätetapahtumat: Ensisijainen päätetapahtuma on verrata niiden potilaiden osuutta, joille kehittyy merkittävä (asteet 3–4) verenvuoto kummassakin käsivarressa.

Diagnoosi ja tärkeimmät osallistumiskriteerit: Ikä > 18 ja hematologiset pahanlaatuiset kasvaimet. Akuutti tai krooninen trombosytopenia, jonka verihiutaleiden määrä on < 20 x 10⁹/l.

Potilaiden lukumäärä: 100 potilasta, 50 potilasta kummassakin haarassa

Potilaan osallistumisaika: 6 kuukautta

Opintojen arvioitu kesto: 3 vuotta

Annostus ja antotapa: 1000 mg kahdesti päivässä suun kautta

Kielletyt lääkkeet/hoito: Hydroksiurea ja prokoagulantit, mukaan lukien DDAVP, rekombinanttitekijä VII tai protrombiinikompleksikonsentraatti, ovat kiellettyjä potilailla, jotka saavat EACA:ta.

Turvallisuusarvioinnit: Kliininen arviointi kerran viikossa ensimmäisten 30 päivän aikana ja sitten kuukausittain 6 kuukauden ajan, täydellinen verenkuva ja verenvuotopisteet kahdesti viikossa ensimmäisten 30 päivän aikana ja sen jälkeen hoitostandardin mukaan tai hoitavan lääkärin harkinnan mukaan.

Tilastollinen analyysi

• Väestöanalyysi

  • Intention to treat (ITT) -populaatio: ITT-populaatio sisältää kaikki tutkimukseen satunnaistetut potilaat. Potilaat ositetaan ja analysoidaan sen hoidon mukaan, johon heidät on määrätty.
  • Turvallisuuspopulaatio: Turvallisuuspopulaatio sisältää kaikki potilaat, jotka ovat saaneet vähintään yhden annoksen EACA:ta. Turvallisuuspopulaatioon kuuluvat potilaat analysoidaan heidän saamansa hoidon mukaan.
  • Protokollakohtainen populaatio: Protokollakohtainen populaatio sisältää kaikki potilaat, jotka on satunnaistettu, saavat vähintään yhden annoksen tutkimuslääkettä ja joilla ei ole merkittäviä protokollarikkomuksia, joiden voitaisiin odottaa vaikuttavan vastetietoihin.

• Tutkimuksen päätepisteet

  • Ensisijainen päätepiste: verrataan tutkimuksen lopussa niiden potilaiden osuutta, joilla oli suuri verenvuoto tutkimusjakson aikana potilaista, jotka on satunnaistettu saamaan joko EACA:ta tai tavanomaisia ​​profylaktisia verihiutaleiden siirtoja.

  • Toissijaisia ​​päätepisteitä ovat:

    • Niiden potilaiden osuus, joilla oli verenvuotoa tutkimusjakson aikana kummassakin käsivarressa
    • Molemmissa käsissä siirrettyjen verihiutaleiden kokonaismäärä tutkimuksen lopussa
    • Elämänlaatu mitattuna molemmista käsistä ennen tutkimusta ja tutkimuksen lopussa
    • Turvallisuus molemmissa käsissä
• Näytteen koko: Tämä satunnaistettu, avoin vaihe II tutkimus on suunniteltu vertaamaan niiden potilaiden osuutta, joilla on tutkimuksen aikana havaittu vakava verenvuoto. Potilaat määrätään saamaan profylaktista EACA:ta (kokeellinen haara) tai profylaktista verihiutaletta (hoidon standardi) suhteessa 1:1. Aiemmat tutkimukset viittaavat siihen, että vakavaa verenvuotoa sairastavien potilaiden osuuden odotetaan olevan 8 % ja 30 % kokeellisessa ja tavanomaisessa hoitoryhmässä. Yksipuolisella Fisherin tarkalla testillä 45 potilaan otoskoko molemmissa käsissä saavuttaa 80 %:n tehon 5 %:n merkitsevyystasolla testatakseen, voiko profylaktinen EACA estää suuren verenvuodon tavanomaista hoitoa paremmin. Sen jälkeen, kun 10 %:n keskeyttämisprosenttia on mukautettu, todellinen vaadittu näytekoko on 50 potilasta käsiä kohti. Siksi tutkimuksen kokonaisotoskoko on 100 potilasta.

• Tehokkuusanalyysi

  • Ensisijainen päätepisteanalyysi suoritetaan käyttämällä yksipuolista Fisherin tarkkaa testiä, jotta voidaan verrata potilaiden osuutta, joilla on suuri verenvuoto koko tutkimuksen aikana molempien käsien välillä. Merkitystasoksi asetetaan 0,05. Tämä ensisijainen analyysi perustuu ITT-populaatioon.
  • Toissijainen päätepisteanalyysi: yksipuolista t-testiä käytetään vertaamaan kaikkien tutkimuksen aikana havaittujen verenvuotojaksojen kokonaismäärää kahden haaran välillä. Kaksipuolista t-testiä käytetään vertaamaan tutkimuksen lopussa siirrettyjen verihiutaleiden kokonaismäärää kahden haaran välillä. Asianmukaiset tilastolliset testit (Kii-neliötesti, t-testi, Wilcoxonin rank-summatesti jne.) suoritetaan molempien ryhmien elämänlaadun kutakin pisteytyksen vertaamiseksi ennen tutkimusta ja tutkimuksen lopussa vastaavasti. . Kummankin elämänlaadun pistemäärän muutosta ennen tutkimusta tutkimuksen loppuun asti verrataan myös kahden haaran välillä. Jokaisen käsivarren turvallisuutta verrataan myös Fisherin tarkkaan testiin. Toissijaisten päätepisteiden analyysit suoritetaan ITT-populaatiolle ja merkitsevyystaso pidetään 0,05:ssä kaikissa testeissä.
• Turvallisuusanalyysi: Kaikki potilaat, jotka saavat vähintään yhden annoksen tutkimuslääkettä, katsotaan turvallisuuden kannalta arvioitaviksi. Potilaiden turvallisuus analysoidaan heidän saamansa hoidon mukaan. Lisäksi luodaan luetteloita laboratoriotestien tuloksista ja esitetään kuvaavat tilastot, jotka tiivistävät laboratoriokokeiden muutokset ajan mittaan. Myös altistuminen tutkimuslääkkeelle ajan mittaan tehdään yhteenveto. Haittatapahtumien esiintymistiheys sekä yleisen toksisuuden esiintymistiheys toksisuusasteiden (vakavuusasteen) mukaan luokiteltuna kuvataan jokaiselle hoitohaaralle ja niitä verrataan kahden haaran välillä käyttämällä kaksipuolista khin neliötestiä tai t-testiä.
• Elämänlaadun analyysi: Elämänlaatu- ja terveystulosmittauksia kerätään EuroQoL-instrumenteilla ennen tutkimusta ja tutkimuksen lopussa. Näiden kyselylomakkeiden raakapisteiden keskiarvot ja mediaanit tehdään yhteenveto kullekin hoitoryhmälle kunkin alueen osalta ja niitä verrataan kahden haaran välillä t-testillä tai Wilcoxon ranks -summatestillä.
• Välianalyysi: Suunnitellaan kolme välianalyysiä sen jälkeen, kun 11 potilasta kustakin haarasta on satunnaistettu ja niiden tulokset on saatu. Jokainen välianalyysi keskittyy ensisijaiseen päätetapahtumaan eli niiden potilaiden osuuteen, joilla on koskaan havaittu tutkimuksen aikana suurta verenvuotoa. Tyypin I kokonaisvirhesuhteen 0,05 (yksipuolinen) ylläpitämiseksi käytetään O'Brien Flemingin lähestymistapaa, joka vaatii yksipuolisen p-arvon < 0,001 ensimmäisessä välianalyysissä (25 %:lla otoksen kokonaiskoosta). . Jos tätä rajaa ei ylitetä, tutkimusta jatketaan ja toinen välianalyysi suoritetaan 50 %:lla koko näytepuolesta, mikä edellyttää yksipuolista merkitsevyystasoa 0,004. Jos tätä rajaa ei ylitetä toisessa välianalyysissä, tutkimusta jatketaan ja kolmas välianalyysi suoritetaan 75 %:lla koko näytteen puolelta, mikä edellyttää yksipuolista merkitsevyystasoa 0,019. Jos tätä rajaa ei ylitetä, lopullinen primäärianalyysi suoritetaan sen jälkeen, kun näytteen koosta on saatu 100 % päätökseen käyttämällä yksipuolista merkitsevyystasoa 0,043.