Prevenção de Sangramento em Malignidades Hematológicas com Antifibrinolítico (Ácido Epsilon Aminocapróico) (PROBLEMA)

Tratamentos do estudo: Ácido epsilon aminocapróico (EACA) vs. transfusões de plaquetas profiláticas padrão.

Título do estudo: Ensaio randomizado de ácido aminocapróico epsilon versus transfusões de plaquetas para a prevenção de sangramento em pacientes trombocitopênicos com neoplasias hematológicas. (Problema trial: PRvention Of BLeeding in hEmatological Malignations with Antifibrinolytic agents (epsilon aminocaproic acid).

Fase: Fase 2 randomizada

População Elegível: Pacientes adultos com trombocitopenia aguda ou crônica no contexto de malignidades hematológicas.

Resumo e Justificativa do Estudo: Comparar EACA à transfusão profilática de plaquetas padrão para a prevenção de sangramento em pacientes trombocitopênicos com malignidades hematológicas.

Desenho do estudo: estudo prospectivo, randomizado e controlado.

Pontos finais do estudo: O ponto final primário é comparar a proporção de pacientes que desenvolvem sangramento maior (graus 3-4) em cada braço.

Diagnóstico e Principais Critérios de Inclusão: Idade > 18 anos com neoplasias hematológicas. Trombocitopenia aguda ou crônica com contagem de plaquetas < 20 x 10⁹/L.

Número de pacientes: 100 pacientes, 50 pacientes em cada braço

Duração da participação do paciente: 6 meses

Duração Aproximada do Estudo: 3 anos

Dosagem e Administração: 1.000 mg duas vezes ao dia por via oral

Medicamentos/tratamentos proibidos: Hidroxiureia e agentes pró-coagulantes, incluindo DDAVP, Fator VII recombinante ou concentrado de complexo de protrombina, são proibidos em pacientes recebendo EACA.

Avaliações de segurança: Avaliação clínica uma vez por semana durante os primeiros 30 dias e depois mensalmente por 6 meses, hemograma completo e escore de sangramento duas vezes por semana nos primeiros 30 dias e, a seguir, de acordo com o padrão de atendimento ou a critério do médico assistente.

Análise Estatística

• Análise de população

  • População com intenção de tratar (ITT): A população ITT inclui todos os pacientes que são randomizados para o estudo. Os pacientes serão estratificados e analisados ​​de acordo com o tratamento ao qual foram designados.
  • População de segurança: A população de segurança inclui todos os pacientes que receberam pelo menos 1 dose de EACA. Os pacientes incluídos na população de segurança serão analisados ​​de acordo com o tratamento que receberam.
  • População por protocolo: A população por protocolo inclui todos os pacientes que são randomizados, recebem pelo menos uma dose do medicamento do estudo e não têm violações importantes do protocolo que possam impactar os dados de resposta.

• Pontos finais do estudo

  • Desfecho primário: é comparar, no final do estudo, a proporção de pacientes com sangramento importante durante o período do estudo entre os pacientes randomizados para receber EACA ou transfusões de plaquetas profiláticas padrão de tratamento.

  • Os endpoints secundários incluem:

    • Proporção de pacientes com qualquer sangramento durante o período do estudo em cada braço
    • O número total de unidades de plaquetas transfundidas em cada braço no final do estudo
    • Qualidade de vida medida em cada braço antes do estudo e no final do estudo
    • Segurança em cada braço
• Tamanho da amostra: Este estudo randomizado e aberto de fase II foi desenvolvido para comparar a proporção de pacientes com sangramento importante observado durante o estudo. Os pacientes serão designados para receber EACA profilático (braço experimental) ou plaquetas profiláticas (padrão de atendimento) na proporção de 1:1. Estudos anteriores sugerem que as proporções de pacientes com sangramento maior serão de 8% e 30% no braço experimental e no braço padrão de tratamento, respectivamente. Com o teste exato de Fisher unilateral, o tamanho da amostra de 45 pacientes em cada braço alcançará um poder de 80% no nível de significância de 5% para testar se o EACA profilático pode prevenir sangramento maior melhor do que o padrão de tratamento. Depois de ajustar para uma taxa de abandono de 10%, o tamanho real da amostra necessária será de 50 pacientes por braço. Portanto, o tamanho total da amostra do estudo será de 100 pacientes.

• Análise de Eficácia

  • A análise de desfecho primário será realizada usando um teste exato de Fisher unilateral para comparar as proporções de pacientes com sangramento maior durante todo o estudo entre os dois braços. O nível de significância é definido em 0,05. Esta análise primária será baseada na população ITT.
  • Análise de desfecho secundário: o teste t unilateral será usado para comparar o número total de qualquer episódio de sangramento observado durante o estudo entre os dois braços. O teste t bilateral será empregado para comparar o número total de unidades de plaquetas transfundidas ao final do estudo entre os dois braços. Testes estatísticos apropriados (teste qui-quadrado, teste t, teste de soma de classificação de Wilcoxon, etc.) serão conduzidos para comparar cada pontuação da qualidade de vida entre os dois braços antes do estudo e no final do estudo, respectivamente . A mudança de cada pontuação da qualidade de vida antes do estudo até o final do estudo também será comparada entre os dois braços. A segurança em cada braço também será comparada com o teste exato de Fisher. As análises dos endpoints secundários serão realizadas na população ITT e o nível de significância será mantido em 0,05 para todos os testes.
• Análise de segurança: Todos os pacientes que receberem pelo menos 1 dose do medicamento do estudo serão considerados avaliáveis ​​quanto à segurança. Os pacientes serão analisados ​​quanto à segurança de acordo com o tratamento que receberam. Listagens de resultados de exames laboratoriais também serão geradas e estatísticas descritivas resumindo as mudanças nos exames laboratoriais ao longo do tempo serão apresentadas. A exposição ao medicamento do estudo ao longo do tempo também será resumida. As taxas de incidência de eventos adversos, bem como a frequência de ocorrência de toxicidade geral, categorizadas por graus de toxicidade (gravidade) serão descritas para cada braço de tratamento e comparadas entre os dois braços usando o teste qui-quadrado bilateral ou teste t.
• Análise de Qualidade de Vida: Medidas de resultados de qualidade de vida e saúde estão sendo coletadas usando instrumentos EuroQoL antes e no final do estudo. As médias e medianas das pontuações brutas desses questionários serão resumidas para cada grupo de tratamento para cada domínio e serão comparadas entre os dois braços com o teste t ou teste de soma de postos de Wilcoxon.
• Análise interina: Três análises interinas são planejadas após 11 pacientes em cada braço terem sido randomizados e seus resultados obtidos. Cada análise interina se concentrará no endpoint primário, a proporção de pacientes com sangramento importante já observado durante o estudo. Para manter uma taxa de erro tipo I geral de 0,05 (unilateral), será usada uma abordagem O'Brien Fleming que requer um valor p unilateral < 0,001 na primeira análise intermediária (em 25% do tamanho total da amostra) . Se esse limite não for ultrapassado, o estudo continuará e a segunda análise intermediária será realizada em 50% do lado total da amostra, o que requer um nível de significância unilateral de 0,004. Se esse limite não for ultrapassado na segunda análise intermediária, o estudo continuará e uma terceira análise intermediária será realizada em 75% do lado total da amostra, o que requer um nível de significância unilateral de 0,019. Se esse limite não for ultrapassado, a análise primária final será realizada após completar 100% do tamanho da amostra usando um nível de significância unilateral de 0,043.