Prevenzione del sanguinamento nei tumori ematologici con antifibrinolitico (acido epsilon aminocaproico) (PROBLEMA)

Trattamenti in studio: acido aminocaproico Epsilon (EACA) vs. trasfusioni profilattiche standard di piastrine.

Titolo dello studio: Prova randomizzata dell'acido aminocaproico Epsilon rispetto alle trasfusioni di piastrine per la prevenzione del sanguinamento nei pazienti trombocitopenici con neoplasie ematologiche. (Studio PROBLEMA: PRevention Of BLeeding in hEmatological Malignancy con agenti antifibrinolitici (acido epsilon aminocaproico).

Fase: Fase 2 randomizzata

Popolazione ammissibile: pazienti adulti con trombocitopenia acuta o cronica nel contesto di neoplasie ematologiche.

Sommario e razionale dello studio Confrontare l'EACA con la trasfusione piastrinica profilattica standard per la prevenzione del sanguinamento nei pazienti trombocitopenici con neoplasie ematologiche.

Disegno dello studio: studio prospettico, randomizzato, controllato.

Endpoint dello studio: l'endpoint primario consiste nel confrontare la percentuale di pazienti che sviluppano sanguinamento maggiore (grado 3-4) in ciascun braccio.

Diagnosi e principali criteri di inclusione: età > 18 anni con neoplasie ematologiche. Trombocitopenia acuta o cronica con conta piastrinica < 20 x 10⁹/L.

Numero di pazienti: 100 pazienti, 50 pazienti per braccio

Durata della partecipazione del paziente: 6 mesi

Durata approssimativa dello studio: 3 anni

Dosaggio e somministrazione: 1.000 mg due volte al giorno per via orale

Farmaci/trattamenti vietati: l'idrossiurea e gli agenti procoagulanti inclusi DDAVP, fattore VII ricombinante o concentrato di complesso protrombinico sono proibiti nei pazienti che ricevono EACA.

Valutazioni sulla sicurezza: valutazione clinica una volta alla settimana durante i primi 30 giorni e poi una volta al mese per 6 mesi, emocromo completo e punteggio del sanguinamento due volte alla settimana nei primi 30 giorni, quindi secondo lo standard di cura oa discrezione del medico curante.

Analisi statistica

• Analisi della popolazione

  • Popolazione intent to treat (ITT): la popolazione ITT comprende tutti i pazienti randomizzati nello studio. I pazienti saranno stratificati e analizzati in base al trattamento a cui sono stati assegnati.
  • Popolazione di sicurezza: la popolazione di sicurezza comprende tutti i pazienti che hanno ricevuto almeno 1 dose di EACA. I pazienti inclusi nella popolazione di sicurezza saranno analizzati in base al trattamento che hanno ricevuto.
  • Popolazione per protocollo: la popolazione per protocollo include tutti i pazienti che sono randomizzati, ricevono almeno una dose del farmaco oggetto dello studio e non hanno gravi violazioni del protocollo che potrebbero avere un impatto sui dati di risposta.

• Endpoint dello studio

  • Endpoint primario: è quello di confrontare, alla fine dello studio, la percentuale di pazienti con sanguinamento maggiore durante il periodo di studio tra i pazienti randomizzati a ricevere trasfusioni piastriniche profilattiche EACA o standard di cura.

  • Gli endpoint secondari includono:

    • Proporzione di pazienti con qualsiasi sanguinamento durante il periodo di studio in ciascun braccio
    • Il numero totale di unità di piastrine trasfuse in ciascun braccio alla fine dello studio
    • Qualità della vita misurata in ciascun braccio prima dello studio e alla fine dello studio
    • Sicurezza in ogni braccio
• Dimensione del campione: questo studio di fase II randomizzato in aperto è progettato per confrontare la percentuale di pazienti con sanguinamento maggiore mai notato durante lo studio. I pazienti verranno assegnati a ricevere EACA profilattico (braccio sperimentale) o piastrine profilattiche (standard di cura) in modo 1:1. Studi precedenti suggeriscono che le proporzioni di pazienti con sanguinamento maggiore dovrebbero essere rispettivamente dell'8% e del 30% nel braccio sperimentale e nel braccio standard di cura. Con il test esatto di Fisher unilaterale, la dimensione del campione di 45 pazienti in ciascun braccio raggiungerà una potenza dell'80% al livello di significatività del 5% per verificare se l'EACA profilattico può prevenire il sanguinamento maggiore meglio dello standard di cura. Dopo l'aggiustamento per un tasso di abbandono del 10%, la dimensione effettiva del campione richiesta sarà di 50 pazienti per braccio. Pertanto, la dimensione totale del campione dello studio sarà di 100 pazienti.

• Analisi di efficacia

  • L'analisi dell'endpoint primario verrà eseguita utilizzando un test esatto di Fisher unilaterale per confrontare le proporzioni di pazienti con sanguinamento maggiore durante l'intero studio tra i due bracci. Il livello di significatività è fissato a 0,05. Questa analisi primaria si baserà sulla popolazione ITT.
  • Analisi dell'endpoint secondario: verrà utilizzato il test t unilaterale per confrontare il numero totale di qualsiasi episodio di sanguinamento notato durante lo studio tra i due bracci. Verrà impiegato il t-test a due code per confrontare il numero totale di unità di piastrine trasfuse alla fine dello studio tra i due bracci. Saranno condotti test statistici appropriati (test del chi-quadrato, t-test, test della somma dei ranghi di Wilcoxon, ecc.) per confrontare il punteggio di ogni punteggio della qualità della vita tra i due bracci prima dello studio e alla fine dello studio, rispettivamente . Verrà confrontato anche il cambiamento di ciascun punteggio della qualità della vita da prima dello studio alla fine dello studio tra i due bracci. La sicurezza in ciascun braccio sarà anche confrontata con il test esatto di Fisher. Le analisi degli endpoint secondari saranno eseguite sulla popolazione ITT e il livello di significatività sarà mantenuto a 0,05 per tutti i test.
• Analisi della sicurezza: tutti i pazienti che ricevono almeno 1 dose del farmaco in studio saranno considerati valutabili per la sicurezza. I pazienti saranno analizzati per la sicurezza in base al trattamento che hanno ricevuto. Verranno inoltre generati elenchi dei risultati dei test di laboratorio e verranno presentate statistiche descrittive che riassumono i cambiamenti nei test di laboratorio nel tempo. Verrà inoltre riassunta l'esposizione al farmaco in studio nel tempo. I tassi di incidenza degli eventi avversi, nonché la frequenza di insorgenza della tossicità complessiva, classificati per gradi di tossicità (gravità) saranno descritti per ciascun braccio di trattamento e confrontati tra i due bracci utilizzando il test del chi quadrato a due code o il test t.
• Analisi della qualità della vita: le misurazioni della qualità della vita e degli esiti di salute vengono raccolte utilizzando gli strumenti EuroQoL prima dello studio e alla fine dello studio. Le medie e le mediane dei punteggi grezzi di questi questionari saranno riassunte per ciascun gruppo di trattamento per ciascun dominio e confrontate tra i due bracci con il t-test o il test della somma dei ranghi di Wilcoxon.
• Analisi ad interim: sono previste tre analisi ad interim dopo che 11 pazienti in ciascun braccio sono stati randomizzati e i loro risultati sono stati ottenuti. Ogni analisi ad interim si concentrerà sull'endpoint primario, la percentuale di pazienti con sanguinamento maggiore mai osservati durante lo studio. Per mantenere un tasso di errore complessivo di tipo I di 0,05 (a 1 coda), verrà utilizzato un approccio O'Brien Fleming che richiede un valore p a 1 coda <0,001 alla prima analisi ad interim (al 25% della dimensione totale del campione) . Se questo limite non viene attraversato, lo studio continuerà e la seconda analisi ad interim sarà condotta al 50% del lato totale del campione, il che richiede un livello di significatività unilaterale di 0,004. Se questo confine non viene attraversato alla seconda analisi intermedia, lo studio continuerà e verrà condotta una terza analisi intermedia al 75% del lato totale del campione che richiede un livello di significatività unilaterale di 0,019. Se questo limite non viene attraversato, l'analisi primaria finale verrà eseguita dopo aver completato il 100% della dimensione del campione utilizzando un livello di significatività unilaterale di 0,043.