Forebyggelse af blødning ved hæmatologiske maligniteter med antifibrinolytikum (Epsilon Aminocapronsyre) (PROBLEMA)

Studiebehandlinger: Epsilon aminocapronsyre (EACA) vs. standard profylaktiske blodpladetransfusioner.

Studietitel: Randomiseret forsøg med Epsilon Aminocapronsyre versus blodpladetransfusioner til forebyggelse af blødning hos trombocytopeniske patienter med hæmatologiske maligniteter. (PROBLEMA-forsøg: Forebyggelse af blødning ved hæmatologiske maligniteter med antifibrinolytiske midler (epsilon aminocapronsyre).

Fase: Randomiseret fase 2

Berettiget population: Voksne patienter med akut eller kronisk trombocytopeni i forbindelse med hæmatologiske maligniteter.

Sammenfatning og undersøgelsesgrundlag: Sammenlign EACA med standardprofylaktisk blodpladetransfusion til forebyggelse af blødning hos trombocytopeniske patienter med hæmatologiske maligniteter.

Studiedesign: prospektivt, randomiseret, kontrolleret forsøg.

Undersøgelsens endepunkter: Det primære endepunkt er at sammenligne andelen af ​​patienter, der udvikler større (grad 3-4) blødninger i hver arm.

Diagnose og vigtigste inklusionskriterier: Alder > 18 med hæmatologiske maligniteter. Akut eller kronisk trombocytopeni med blodpladetal < 20 x 10⁹/L.

Antal patienter: 100 patienter, 50 patienter i hver arm

Varighed af patientdeltagelse: 6 måneder

Omtrentlig varighed af studiet: 3 år

Dosering og administration: 1.000 mg to gange dagligt oralt

Forbudt medicin/behandling: Hydroxyurinstof og prokoagulerende midler inklusive DDAVP, rekombinant faktor VII eller protrombinkomplekskoncentrat er forbudt hos patienter, der får EACA.

Sikkerhedsvurderinger: Klinisk vurdering én gang ugentligt i løbet af de første 30 dage og derefter månedligt i 6 måneder, fuldstændig blodtælling og blødningsscore to gange ugentligt de første 30 dage, og derefter i henhold til standarden for pleje eller efter den behandlende læges skøn.

Statistisk analyse

• Befolkningsanalyse

  • Intention to treat-population (ITT): ITT-populationen omfatter alle patienter, der er randomiseret til undersøgelsen. Patienterne vil blive stratificeret og analyseret i henhold til den behandling, de blev tildelt.
  • Sikkerhedspopulation: Sikkerhedspopulationen omfatter alle patienter, der har modtaget mindst 1 dosis EACA. Patienter inkluderet i sikkerhedspopulationen vil blive analyseret i henhold til den behandling, de modtog.
  • Per-protokol-population: Per-protokol-populationen omfatter alle patienter, der er randomiserede, modtager mindst én dosis af undersøgelseslægemidlet og ikke har nogen større protokolovertrædelser, som kan forventes at påvirke responsdata.

• Undersøgelses endepunkter

  • Primært endepunkt: er at sammenligne i slutningen af ​​undersøgelsen, andelen af ​​patienter med større blødninger i undersøgelsesperioden blandt patienter, der er randomiseret til at modtage enten EACA eller standardbehandling profylaktiske blodpladetransfusioner.

  • Sekundære endepunkter inkluderer:

    • Andel af patienter med blødning i løbet af undersøgelsesperioden i hver arm
    • Det samlede antal enheder af blodplader transfunderet i hver arm ved afslutningen af ​​undersøgelsen
    • Livskvalitet målt i hver arm før undersøgelsen og ved undersøgelsens afslutning
    • Sikkerhed i hver arm
• Prøvestørrelse: Dette randomiserede, åbne fase II-studie er designet til at sammenligne andelen af ​​patienter med større blødninger, der nogensinde er observeret under undersøgelsen. Patienterne vil blive udpeget til at modtage profylaktisk EACA (eksperimentel arm) eller profylaktisk blodplade (standardbehandling) på en 1:1 måde. Tidligere undersøgelser tyder på, at andelen af ​​patienter med større blødninger forventes at være 8 % og 30 % i henholdsvis forsøgsarm og standardbehandlingsarm. Med ensidig Fishers eksakte test vil prøvestørrelsen på 45 patienter i hver arm opnå en styrke på 80 % ved signifikansniveauet på 5 % for at teste, om profylaktisk EACA kan forhindre større blødninger bedre end standardbehandlingen. Efter justering for en frafaldsrate på 10 % vil den faktiske nødvendige prøvestørrelse være 50 patienter pr. arm. Derfor vil den samlede stikprøvestørrelse af undersøgelsen være på 100 patienter.

• Effekt Analyse

  • Primær endepunktsanalyse vil blive udført ved hjælp af en ensidig Fishers eksakte test for at sammenligne andelen af ​​patienter med større blødninger under hele undersøgelsen mellem de to arme. Signifikansniveauet er sat til 0,05. Denne primære analyse vil være baseret på ITT-populationen.
  • Sekundær endepunktsanalyse: ensidig t-test vil blive brugt til at sammenligne det samlede antal af blødningsepisoder, der er noteret under undersøgelsen mellem de to arme. To-sidet t-test vil blive anvendt til at sammenligne det samlede antal enheder af blodplader transfunderet ved afslutningen af ​​undersøgelsen mellem de to arme. Passende statistiske tests (Chi-square test, t-test, Wilcoxons rank sum test osv.) vil blive udført for at sammenligne hver score af livskvaliteten mellem de to arme før henholdsvis undersøgelsen og ved afslutningen af ​​undersøgelsen . Ændringen af ​​hver score af livskvalitet fra før undersøgelsen til undersøgelsens afslutning vil også blive sammenlignet mellem de to arme. Sikkerheden i hver arm vil også blive sammenlignet med Fishers eksakte test. Analyserne af sekundære endepunkter vil blive udført på ITT-populationen, og signifikansniveauet vil blive holdt på 0,05 for alle tests.
• Sikkerhedsanalyse: Alle patienter, der modtager mindst 1 dosis af undersøgelseslægemidlet, vil blive betragtet som evaluerbare med hensyn til sikkerhed. Patienterne vil blive analyseret for sikkerhed i henhold til den behandling, de modtog. Lister over laboratorietestresultater vil også blive genereret, og beskrivende statistikker, der opsummerer ændringerne i laboratorietests over tid, vil blive præsenteret. Eksponering for studielægemiddel over tid vil også blive opsummeret. Incidensraterne for uønskede hændelser samt hyppigheden af ​​forekomst af overordnet toksicitet, kategoriseret efter toksicitetsgrader (sværhedsgrad) vil blive beskrevet for hver behandlingsarm og blive sammenlignet mellem to arme ved hjælp af to-sidet Chi-square-test eller t-test.
• Livskvalitetsanalyse: Mål for livskvalitet og sundhedsresultater indsamles ved hjælp af EuroQoL-instrumenter før undersøgelsen og ved afslutningen af ​​undersøgelsen. Middelværdier og medianer for råscorer af disse spørgeskemaer vil blive opsummeret for hver behandlingsgruppe for hvert domæne og blive sammenlignet mellem de to arme med t-test eller Wilcoxon ranks sum test.
• Interimanalyse: Tre interimanalyser er planlagt, efter at 11 patienter i hver arm er blevet randomiseret og deres resultater er opnået. Hver interimanalyse vil fokusere på det primære endepunkt, andelen af ​​patienter med større blødninger, der nogensinde er noteret under undersøgelsen. For at opretholde en generel type I fejlrate på 0,05 (1-sidet), vil en O'Brien Fleming-tilgang blive brugt, som kræver en 1-sidet p-værdi < 0,001 ved den første interimanalyse (ved 25 % af den samlede prøvestørrelse) . Hvis denne grænse ikke overskrides, vil undersøgelsen fortsætte, og den anden interimanalyse vil blive udført ved 50 % af den samlede prøveside, hvilket kræver et 1-sidet signifikansniveau på 0,004. Hvis denne grænse ikke overskrides ved den anden interimanalyse, vil undersøgelsen fortsætte, og en tredje interimanalyse vil blive udført ved 75 % af den samlede prøveside, hvilket kræver et 1-sidet signifikansniveau på 0,019. Hvis denne grænse ikke overskrides, vil den endelige primære analyse blive udført efter fuldførelse af 100 % af prøvestørrelsen ved brug af et ensidigt signifikansniveau på 0,043.