PREVENCIÓN DEL HEMORRAGIO EN MALIGNAS HEMATOLÓGICOS CON ANTIFIBRINOLÍTICO (ÁCIDO Epsilon Aminocaproic) (PROBLEMA)

Tratamientos del estudio: ácido épsilon aminocaproico (EACA) frente a transfusiones de plaquetas profilácticas estándar.

Título del estudio: Ensayo aleatorizado de ácido aminocaproico épsilon versus transfusiones de plaquetas para la prevención de hemorragias en pacientes trombocitopénicos con neoplasias malignas hematológicas. (Ensayo PROBLEMA: PREVENCIÓN DEL HEMORRAGIO EN MALIGNAS HEMATOLÓGICOS CON AGENTES ANTIFIBRINOLÍTICOS (ÁCIDO EPSILON AMINOCAPROICO).

Fase: Fase aleatoria 2

Población elegible: pacientes adultos con trombocitopenia aguda o crónica en el contexto de neoplasias malignas hematológicas.

Resumen y justificación del estudio: Compare EACA con la transfusión de plaquetas profiláctica estándar para la prevención del sangrado en pacientes trombocitopénicos con neoplasias malignas hematológicas.

Diseño del estudio: ensayo prospectivo, aleatorizado y controlado.

Criterios de valoración del estudio: el criterio principal de valoración es comparar la proporción de pacientes que desarrollan hemorragia mayor (grados 3-4) en cada brazo.

Diagnóstico y principales criterios de inclusión: Edad > 18 años con neoplasias hematológicas. Trombocitopenia aguda o crónica con recuento de plaquetas < 20 x 10⁹/L.

Número de pacientes: 100 pacientes, 50 pacientes en cada brazo

Duración de la participación del paciente: 6 meses

Duración aproximada del estudio: 3 años

Posología y forma de administración: 1000 mg dos veces al día por vía oral

Medicamentos/tratamiento prohibidos: La hidroxiurea y los agentes procoagulantes, incluidos DDAVP, factor VII recombinante o concentrado de complejo de protrombina, están prohibidos en pacientes que reciben EACA.

Evaluaciones de seguridad: evaluación clínica una vez por semana durante los primeros 30 días y luego mensualmente durante 6 meses, hemograma completo y puntaje de sangrado dos veces por semana los primeros 30 días, y luego según el estándar de atención o a criterio del médico tratante.

Análisis estadístico

• Análisis de población

  • Población por intención de tratar (ITT): La población ITT incluye a todos los pacientes que se aleatorizaron al estudio. Los pacientes serán estratificados y analizados según el tratamiento al que fueron asignados.
  • Población de seguridad: La población de seguridad incluye a todos los pacientes que han recibido al menos 1 dosis de EACA. Los pacientes incluidos en la población de seguridad serán analizados según el tratamiento que recibieron.
  • Población por protocolo: La población por protocolo incluye a todos los pacientes que son aleatorizados, reciben al menos una dosis del fármaco del estudio y no tienen infracciones importantes del protocolo que podrían afectar los datos de respuesta.

• Criterios de valoración del estudio

  • Criterio de valoración principal: es comparar al final del estudio, la proporción de pacientes con hemorragia grave durante el período de estudio entre los pacientes aleatorizados para recibir EACA o transfusiones de plaquetas profilácticas estándar de atención.

  • Los criterios de valoración secundarios incluyen:

    • Proporción de pacientes con cualquier sangrado durante el período de estudio en cada brazo
    • El número total de unidades de plaquetas transfundidas en cada brazo al final del estudio
    • Calidad de vida medida en cada brazo antes del estudio y al final del estudio
    • Seguridad en cada brazo
• Tamaño de la muestra: este estudio de fase II, aleatorizado y abierto, está diseñado para comparar la proporción de pacientes con sangrado mayor observado durante el estudio. Los pacientes serán asignados para recibir EACA profiláctico (grupo experimental) o plaquetas profilácticas (estándar de atención) en una forma 1:1. Estudios previos sugieren que se espera que las proporciones de pacientes con sangrado mayor sean del 8 % y del 30 % en el brazo experimental y el brazo de atención estándar, respectivamente. Con la prueba exacta de Fisher unilateral, el tamaño de la muestra de 45 pacientes en cada brazo alcanzará una potencia del 80 % con un nivel de significancia del 5 % para evaluar si la EACA profiláctica puede prevenir hemorragias mayores mejor que el tratamiento estándar. Después de ajustar una tasa de abandono del 10 %, el tamaño de muestra requerido real será de 50 pacientes por brazo. Por tanto, el tamaño total de la muestra del estudio será de 100 pacientes.

• Análisis de eficacia

  • El análisis de la variable principal se realizará utilizando una prueba exacta de Fisher unilateral para comparar las proporciones de pacientes con hemorragia mayor durante todo el estudio entre los dos brazos. El nivel de significación se establece en 0,05. Este análisis principal se basará en la población ITT.
  • Análisis de criterio de valoración secundario: se utilizará la prueba t unilateral para comparar el número total de cualquier episodio hemorrágico observado durante el estudio entre los dos brazos. Se empleará la prueba t bilateral para comparar el número total de unidades de plaquetas transfundidas al final del estudio entre los dos brazos. Se realizarán pruebas estadísticas apropiadas (prueba de chi-cuadrado, prueba t, prueba de suma de rangos de Wilcoxon, etc.) para comparar cada puntuación de la calidad de vida entre los dos brazos antes del estudio y al final del estudio, respectivamente. . El cambio de cada puntuación de la calidad de vida desde antes del estudio hasta el final del estudio también se comparará entre los dos brazos. También se comparará la seguridad en cada brazo con la prueba exacta de Fisher. Los análisis de los criterios de valoración secundarios se realizarán en la población ITT y el nivel de significación se mantendrá en 0,05 para todas las pruebas.
• Análisis de seguridad: todos los pacientes que reciban al menos 1 dosis del fármaco del estudio se considerarán evaluables para la seguridad. Se analizará la seguridad de los pacientes de acuerdo con el tratamiento que recibieron. También se generarán listas de resultados de pruebas de laboratorio y se presentarán estadísticas descriptivas que resumen los cambios en las pruebas de laboratorio a lo largo del tiempo. También se resumirá la exposición al fármaco del estudio a lo largo del tiempo. Las tasas de incidencia de eventos adversos, así como la frecuencia de aparición de toxicidad general, clasificadas por grados de toxicidad (gravedad) se describirán para cada brazo de tratamiento y se compararán entre dos brazos mediante la prueba de chi-cuadrado bilateral o la prueba t.
• Análisis de calidad de vida: las medidas de resultados de calidad de vida y salud se recopilan mediante instrumentos EuroQoL antes del estudio y al final del estudio. Las medias y medianas de las puntuaciones brutas de estos cuestionarios se resumirán para cada grupo de tratamiento para cada dominio y se compararán entre los dos brazos con la prueba t o la prueba de suma de rangos de Wilcoxon.
• Análisis intermedio: se planean tres análisis intermedios después de que se hayan aleatorizado 11 pacientes en cada brazo y se hayan obtenido sus resultados. Cada análisis intermedio se centrará en el criterio principal de valoración, la proporción de pacientes con hemorragia importante que se haya observado durante el estudio. Para mantener una tasa de error tipo I general de 0,05 (unilateral), se utilizará un enfoque de O'Brien Fleming que requiere un valor p unilateral < 0,001 en el primer análisis intermedio (al 25 % del tamaño total de la muestra) . Si no se cruza este límite, el estudio continuará y el segundo análisis intermedio se realizará al 50 % del lado total de la muestra, lo que requiere un nivel de significación unilateral de 0,004. Si este límite no se cruza en el segundo análisis intermedio, el estudio continuará y se realizará un tercer análisis intermedio al 75 % del lado total de la muestra, lo que requiere un nivel de significación unilateral de 0,019. Si no se cruza este límite, el análisis primario final se realizará después de completar el 100 % del tamaño de la muestra utilizando un nivel de significancia unilateral de 0,043.