Zapobieganie krwawieniom w nowotworach hematologicznych za pomocą leków przeciwfibrynolitycznych (kwas epsilon-aminokapronowy) (PROBLEMA)

Badane metody leczenia: kwas epsilon-aminokapronowy (EACA) a standardowe profilaktyczne transfuzje płytek krwi.

Tytuł badania: Randomizowane badanie kliniczne kwasu epsilon-aminokapronowego w porównaniu z transfuzjami płytek krwi w zapobieganiu krwawieniom u pacjentów z trombocytopenią i nowotworami hematologicznymi. (Próba PROBLEMA: Zapobieganie krwawieniom w nowotworach hematologicznych za pomocą środków antyfibrynolitycznych (kwas epsilon-aminokapronowy).

Faza: Randomizowana faza 2

Kwalifikująca się populacja: Dorośli pacjenci z ostrą lub przewlekłą trombocytopenią w przebiegu nowotworów hematologicznych.

Podsumowanie i uzasadnienie badania: Porównaj EACA ze standardową profilaktyczną transfuzją płytek krwi w celu zapobiegania krwawieniom u pacjentów z trombocytopenią i nowotworami hematologicznymi.

Projekt badania: prospektywne, randomizowane, kontrolowane badanie.

Punkty końcowe badania: Pierwszorzędowym punktem końcowym jest porównanie odsetka pacjentów, u których wystąpiło poważne krwawienie (stopień 3-4) w każdym ramieniu.

Rozpoznanie i główne kryteria włączenia: Wiek > 18 lat z nowotworami hematologicznymi. Ostra lub przewlekła małopłytkowość z liczbą płytek krwi < 20 x 10⁹/l.

Liczba pacjentów: 100 pacjentów, po 50 pacjentów w każdym ramieniu

Czas trwania uczestnictwa pacjenta: 6 miesięcy

Przybliżony czas trwania studiów: 3 lata

Dawkowanie i sposób podawania: 1000 mg dwa razy dziennie doustnie

Zabronione leki/leczenie: Hydroksymocznik i środki prokoagulacyjne, w tym DDAVP, rekombinowany czynnik VII lub koncentrat zespołu protrombiny są zabronione u pacjentów otrzymujących EACA.

Oceny bezpieczeństwa: Ocena kliniczna raz w tygodniu przez pierwsze 30 dni, a następnie co miesiąc przez 6 miesięcy, pełna morfologia krwi i ocena krwawienia dwa razy w tygodniu przez pierwsze 30 dni, a następnie zgodnie ze standardami opieki lub według uznania lekarza prowadzącego.

Analiza statystyczna

• Analiza populacji

  • Populacja zgodna z zamiarem leczenia (ITT): Populacja ITT obejmuje wszystkich pacjentów, którzy zostali losowo przydzieleni do badania. Pacjenci będą stratyfikowani i analizowani zgodnie z leczeniem, do którego zostali przydzieleni.
  • Populacja bezpieczeństwa: Populacja bezpieczeństwa obejmuje wszystkich pacjentów, którzy otrzymali co najmniej 1 dawkę EACA. Pacjenci włączeni do populacji bezpieczeństwa zostaną przeanalizowani zgodnie z otrzymanym leczeniem.
  • Populacja według protokołu: Populacja według protokołu obejmuje wszystkich pacjentów, którzy zostali zrandomizowani, otrzymali co najmniej jedną dawkę badanego leku i nie mają żadnych poważnych naruszeń protokołu, które mogłyby mieć wpływ na dane dotyczące odpowiedzi.

• Punkty końcowe badania

  • Pierwszorzędowy punkt końcowy: porównanie pod koniec badania odsetka pacjentów z dużym krwawieniem w okresie badania wśród pacjentów losowo przydzielonych do grupy otrzymującej EACA lub standardową profilaktyczną transfuzję płytek krwi.

  • Drugorzędowe punkty końcowe obejmują:

    • Odsetek pacjentów z jakimkolwiek krwawieniem w okresie badania w każdym ramieniu
    • Całkowita liczba jednostek płytek krwi przetoczonych w każdym ramieniu na koniec badania
    • Jakość życia mierzona w każdym ramieniu przed badaniem i na koniec badania
    • Bezpieczeństwo w każdym ramieniu
• Wielkość próby: To randomizowane, otwarte badanie fazy II ma na celu porównanie odsetka pacjentów z poważnym krwawieniem kiedykolwiek stwierdzonym podczas badania. Pacjenci zostaną przydzieleni do profilaktycznego otrzymywania EACA (grupa eksperymentalna) lub profilaktycznego leczenia płytkowego (standardowa opieka) w stosunku 1:1. Wcześniejsze badania sugerują, że oczekuje się, że odsetek pacjentów z poważnym krwawieniem wyniesie odpowiednio 8% i 30% w ramieniu eksperymentalnym i ramieniu standardowej opieki. Przy jednostronnym dokładnym teście Fishera, wielkość próby 45 pacjentów w każdym ramieniu osiągnie moc 80% na poziomie istotności 5%, aby sprawdzić, czy profilaktyczna EACA może zapobiegać poważnym krwawieniom lepiej niż standardowa opieka. Po uwzględnieniu współczynnika rezygnacji wynoszącego 10% rzeczywista wymagana wielkość próby wyniesie 50 pacjentów na ramię. W związku z tym całkowita wielkość próby w badaniu wyniesie 100 pacjentów.

• Analiza skuteczności

  • Analiza pierwszorzędowych punktów końcowych zostanie przeprowadzona przy użyciu jednostronnego dokładnego testu Fishera w celu porównania proporcji pacjentów z poważnym krwawieniem podczas całego badania między dwoma ramionami. Poziom istotności ustalono na 0,05. Ta pierwotna analiza będzie oparta na populacji ITT.
  • Analiza drugorzędowego punktu końcowego: jednostronny test t zostanie zastosowany do porównania całkowitej liczby epizodów krwawienia odnotowanych podczas badania między dwoma ramionami. Dwustronny test t zostanie zastosowany do porównania całkowitej liczby jednostek płytek krwi przetoczonych na koniec badania między dwoma ramionami. Odpowiednie testy statystyczne (test chi-kwadrat, test t, test sumy rang Wilcoxona itp.) zostaną przeprowadzone w celu porównania każdego wyniku jakości życia między dwoma ramionami odpowiednio przed badaniem i na końcu badania . Zmiana każdego wyniku jakości życia od okresu przed badaniem do końca badania zostanie również porównana między dwoma ramionami. Bezpieczeństwo w każdym ramieniu zostanie również porównane z dokładnym testem Fishera. Analizy drugorzędowych punktów końcowych zostaną przeprowadzone na populacji ITT, a poziom istotności zostanie utrzymany na poziomie 0,05 dla wszystkich testów.
• Analiza bezpieczeństwa: Wszyscy pacjenci otrzymujący co najmniej 1 dawkę badanego leku zostaną uznani za kwalifikujących się do oceny bezpieczeństwa. Pacjenci będą analizowani pod kątem bezpieczeństwa zgodnie z leczeniem, które otrzymali. Zostaną również wygenerowane zestawienia wyników badań laboratoryjnych oraz przedstawione zostaną statystyki opisowe podsumowujące zmiany w badaniach laboratoryjnych w czasie. Podsumowane zostanie również narażenie na badany lek w czasie. Częstość występowania zdarzeń niepożądanych, jak również częstość występowania ogólnej toksyczności, sklasyfikowana według stopni toksyczności (dotkliwości) zostanie opisana dla każdej grupy leczenia i porównana między dwiema grupami przy użyciu dwustronnego testu chi-kwadrat lub testu t.
• Analiza jakości życia: Miary jakości życia i wyników zdrowotnych są zbierane za pomocą narzędzi EuroQoL przed badaniem i na końcu badania. Średnie i mediany surowych wyników tych kwestionariuszy zostaną podsumowane dla każdej grupy leczenia dla każdej domeny i porównane między dwoma ramionami za pomocą testu t lub testu sumy rang Wilcoxona.
• Analiza pośrednia: Po randomizacji 11 pacjentów w każdym ramieniu i uzyskaniu ich wyników planowane są trzy analizy pośrednie. Każda analiza tymczasowa skupi się na pierwszorzędowym punkcie końcowym, jakim jest odsetek pacjentów z poważnym krwawieniem kiedykolwiek odnotowanym podczas badania. Aby utrzymać ogólny poziom błędu typu I na poziomie 0,05 (jednostronnie), zastosowane zostanie podejście O'Briena Fleminga, które wymaga jednostronnej wartości p < 0,001 w pierwszej analizie pośredniej (przy 25% całkowitej wielkości próby) . Jeśli ta granica nie zostanie przekroczona, badanie będzie kontynuowane, a druga tymczasowa analiza zostanie przeprowadzona na 50% całkowitej strony próbki, co wymaga jednostronnego poziomu istotności 0,004. Jeśli ta granica nie zostanie przekroczona podczas drugiej analizy pośredniej, badanie będzie kontynuowane, a trzecia analiza pośrednia zostanie przeprowadzona na 75% całej strony próbki, co wymaga jednostronnego poziomu istotności 0,019. Jeśli ta granica nie zostanie przekroczona, ostateczna analiza pierwotna zostanie przeprowadzona po skompletowaniu 100% liczebności próby przy jednostronnym poziomie istotności 0,043.