Účinky eradikace infekce Helicobacter pylori u pacientů s Parkinsonovou chorobou

Studijní pozadí

Nejstarší pozorování, že existuje souvislost mezi H. pylori a PD, bylo v roce 1966, kdy Strang zjistil, že žaludeční a duodenální vředy byly častější u pacientů s PD než jejich věk a pohlaví u kontrol a že tyto vředy předcházely diagnóze PD až do 20 let. Po objevu H. pylori a jeho spojení s peptickým vředovým onemocněním byly provedeny četné studie, které hledaly korelaci mezi H. pylori a PD.

James Parkinson se domníval, že může existovat souvislost mezi PD a gastrointestinální patologií, když napsal: „Ačkoli nebyl schopen vysledovat souvislost, kterou může neuspořádaný stav žaludku a střev vyvolat chorobné působení v části míchy, …malé zaváhání je třeba použít, než určíme pravděpodobnost takového výskytu“ (str. 64, The Shaking Parsy).

Přímý kauzální vztah předpokládal Altschuler, který navrhl, že H. pylori může hrát roli v biosyntetické cestě pro MPTP nebo látku podobnou MPTP, která má přímý neurotoxický účinek na dopaminergní neurony.

V roce 1999 Charlett a kol. pozorovali, že základní rysy PD, jmenovitě bradykineze, rigidita a abnormální držení těla, byly významně častější u sourozenců pacientů s PD ve srovnání s kontrolami. Pozitivní sérologie H. pylori byla nalezena u 70 % pacientů s PD a 63 % jejich sourozenců ve srovnání s 36–43 % kontrol. Došli k závěru, že familiární přenos H. pylori může být odpovědný za významně vyšší prevalenci parkinsonismu u sourozenců pacientů s PD.

Bjarnason et al zjistili, že přítomnost protilátek proti H. pylori koreluje s IPD a eradikace ukázala zlepšení v měření délky kroku. Existovala také korelace mezi eradikační terapií a snížením zánětlivých markerů, jako je IL-6 a TNF-alfa. Předpokládali, že chronická infekce vede k základnímu chronickému zánětu a mechanismu autoprotilátky/molekulárního mimikry, který vede k destrukci dopaminergních neuronů.

Hirai studoval lipidové složení H. pylori a identifikoval tři cholesterol glukosidázy (CG). Zajímavá je podobnost struktury CG sterolů v H. pylori a sterolglukosidázy v cykasu, která může vyslovit hypotézu o možnosti, že H. pylori s určitým kmenem, který může způsobit parkinsonismus tím, že produkuje podobnou sterolglukosidázu, která je neurotoxická. Cycad je druh semene vyrobeného do mouky, o kterém je známo, že způsobuje onemocnění ALS-PD v populaci, jako je ostrov Guam a Kii v Japonsku. Experimentální expozice myším cykasům ukázala progresivní motorické a kognitivní zhoršování. Patologická analýza odhalila, že mají ztrátu motorických neuronů a ztrátu striatálních dopaminergních zakončení.

K absorpci levodopy dochází v duodenu. U pokročilé PD je žaludeční motilita narušena, což může oddálit tranzit levodopy pylorem a následně zabránit nebo oddálit její klinický účinek. V duodenu může jakákoliv zánětlivá patologie také narušit absorpci levodopy. Infekce H. pylori ovlivňuje biologickou dostupnost L-dopa narušením sliznice duodena, místem jeho vstřebávání a lokální produkcí reaktivních forem kyslíku, které mohou léčivo inaktivovat.

Nepravidelnost v dodávání levodopy do mozku je u PD běžná a může vést k nepravidelné odpovědi na levodopu a motorickým fluktuacím. To lze přičíst zhoršenému gastrointestinálnímu průchodu nebo absorpci léku.

Pierantozzi a kol. provedli studii, ve které byli pacienti s PD s infekcí H. pylori randomizováni do eradikační a kontrolní skupiny. Hladiny levodopy v séru byly konzistentně vyšší ve skupině s eradikační terapií ve srovnání s kontrolami. Bylo také zaznamenáno, že aktivní skupina měla prodlouženou klinickou odpověď na levodopu, více „včas“ a méně motorických fluktuací.

Autoři dospěli k závěru, že infekce H. pylori zhoršuje vstřebávání levodopy a eradikační terapie je jednoduchým a nenákladným prostředkem, jak napomoci vstřebávání levodopy a zlepšit klinickou odpověď.

Zdůvodnění studie

Diagnostika infekce H. pylori u pacientů s Parkinsonovou nemocí je důležitá, protože eradikace H. pylori nejen snižuje riziko komplikací H. pylori, jako je duodenální vřed a karcinom žaludku, ale také pomůže zlepšit jejich motorické postižení. Předchozí zahraniční studie ukázaly, že eradikace H. pylori zvýšila biologickou dostupnost levodopy, protože bylo prokázáno, že H. pylori ovlivňuje její absorpci. Provedení této studie u pacientů s Parkinsonovou nemocí v PPUKM nám poskytne data pro malajskou populaci.

Cíle studia

Primární cíle:

Porovnat klinickou odpověď na L-dopa před a po eradikační terapii H. pylori ve skupině PD infikovaných H. pylori. (doba „náběhu“ L-dopa (minuty) a doba „doby zapnutí“ L-dopa (minuty)).

Sekundární cíle:

Zhodnotit klinické motorické zlepšení před a po eradikační terapii H. pylori u infikované skupiny PD pomocí dotazníků UPDRS-III a PDQ39.

Design studie a studovaná populace. Toto je prospektivní studie, která byla provedena na UKMMC v období od ledna 2012 do června 2012. Studovanou populaci tvoří pacienti s Parkinsonovou nemocí na léčbě levodopou, kteří budou postupně rekrutováni z neurologické ambulance UKMMC. Studie bude provedena po schválení Etickým výborem pro výzkum UKMMC. Pacienti, kteří splňují kritéria pro zařazení a vyloučení, budou informováni a po poskytnutí informovaného souhlasu budou zařazeni do studie. Jedincům se špatnou znalostí angličtiny nebo Bahasa Malajsie bude poskytnuto vysvětlení s pomocí tlumočníka.

Studijní protokol a studijní nástroje

Po souhlasu budou pacienti dotázáni na jejich původ a data budou zaznamenána Informace týkající se sociodemografických charakteristik (kuřácká historie, konzumace alkoholu a konzumace kávy), předchozího užívání antibiotik, doprovodných zdravotních stavů, současné medikace a případné gastrointestinální symptomy. Výška a hmotnost jsou změřeny a zaznamenány do sběrného listu dat. Klinická odpověď na L-dopa bude zdokumentována (podíváme-li se na dobu „náběhu“ L-dopa (minuty) a dobu „doby zapnutí“ L-dopa (minuty)). Závažnost jejich Parkinsonovy nemoci bude hodnocena pomocí dotazníků PDQ-39 a Unified Parkinson's Disease Rating Scale (UPDRS)-III.

Protokol dechového testu s močovinou

Každý subjekt podstoupí UBT k diagnostice infekce H. pylori. UBT je v této studii vybrán jako nejvhodnější nástroj pro diagnostiku H. pylori, protože je neinvazivní, neradiotoxický a ve srovnání s OGDS snadno dostupný. Sérologické testování je levnější a široce dostupné a používá se v mnoha lokálních i mezinárodních výzkumech. Bohužel sérologické vyšetření má specificitu 79–90 % a senzitivitu 76–84 %. Navíc pacienti, kteří jsou pozitivní na H. pylori, zůstanou séropozitivní po dobu 4 let po jeho eradikaci, i když je UBT dlouho negativní.

Subjekty, které užívají PPI nebo H2 blokátory, dostanou pozdější termín pro UBT po 4 týdnech od vysazení těchto léků. Každému pacientovi bude podáno 75 mg močoviny IRIS 13C smíchané s pomerančovým džusem Tang™. Vzorek dechu bude odebrán v 0 minutách, 10 minutách, 20 minutách a 30 minutách. Při každém nádechu budou subjekty požádány, aby se zhluboka nadechly a vydržely po dobu 5 sekund a poté pomalu foukly do vaku, dokud se zcela nenafoukne. Odebrané vzorky dechu budou poté analyzovány pomocí infračerveného spektrometru s nedisperzní izotopovou selektivitou (NDRIS)[IRIS]. Interpretace výsledků je založena na IRIS Software 2.3 pro analýzu Delta (δ) nad základní linií (DOB)

Léčba H. pylori U pacientů s pozitivním dechovým testem na močovinu (pozitivní na infekci H. pylori) bude zahájena eradikační léčba H. pylori (perorální esomeprazol 40 mg dvakrát denně, perorální klarithromycin 500 mg dvakrát denně a perorální amoxicilin 1000 mg dvakrát denně). Toto aktuální doporučení bylo formulováno na Maastrichtské III konsensuální konferenci v březnu 2005.

Následná návštěva Pacienti s Parkinsonovou chorobou infikovaní H pylori budou sledováni na neurologické klinice 3 měsíce po eradikační terapii H pylori. Bude hodnocena klinická odpověď na L-dopa po eradikační léčbě H pylori (s ohledem na dobu „náběhu“ L-dopa (minuty) a dobu trvání „doby zapnutí“ L-dopa (minuty)). Klinické motorické zlepšení bude také hodnoceno pomocí dotazníků PDQ-39 a Unified Parkinson's Disease Rating Scale (UPDRS)-III. Pacienti budou vedeni vyšetřovatelem k zodpovězení všech dotazníků.

Etická úvaha

Tato studie bude provedena po schválení etickou komisí PPUKM. Před podpisem souhlasu bude účastníkům vysvětlen postup a přínos studie. Mohou se kdykoli odhlásit ze studie, jak chtějí.