Effecten van uitroeiing van Helicobacter Pylori-infectie bij patiënten met de ziekte van Parkinson

Studie Achtergrond

De vroegste waarneming dat er een verband bestaat tussen H. pylori en PD was in 1966 toen Strang ontdekte dat maag- en duodenumzweren vaker voorkwamen bij PD-patiënten dan hun leeftijd en geslacht-gematchte controles en dat deze zweren de diagnose van PD voorafgingen met maximaal tot 20 jaar. Na de ontdekking van H. pylori en zijn associatie met maagzweren, werden talloze onderzoeken uitgevoerd om te zoeken naar een correlatie tussen H. pylori en PD.

James Parkinson was van mening dat er mogelijk een verband bestaat tussen PD en gastro-intestinale pathologie toen hij schreef: "Hoewel hij niet in staat was het verband te traceren waardoor een ongeordende toestand van maag en darmen een ziekelijke werking kan veroorzaken in een deel van de medulla spinalis, ... weinig aarzeling moet worden gebruikt voordat we de waarschijnlijkheid van een dergelijke gebeurtenis bepalen" (blz. 64, The Shaking Palsy).

Een direct oorzakelijk verband werd verondersteld door Altschuler, die voorstelde dat H. pylori een rol zou kunnen spelen in de biosynthetische route voor MPTP of MPTP-achtige stoffen die een direct neurotoxisch effect hebben op de dopaminerge neuronen.

In 1999 hebben Charlett et al. merkte op dat kardinale kenmerken van PD, namelijk bradykinesie, rigiditeit en abnormale houding significant vaker voorkwamen bij broers en zussen van PD-patiënten in vergelijking met controles. Positieve H. pylori-serologie werd gevonden bij 70% van de PD-patiënten en 63% van hun broers en zussen vergeleken met 36-43% van de controles. Ze concludeerden dat familiale overdracht van H. pylori de significant hogere prevalentie van parkinsonisme bij broers en zussen van PD-patiënten zou kunnen verklaren.

Bjarnason et al ontdekten dat de aanwezigheid van antilichamen tegen H. pylori correleerde met IPD, en uitroeiing liet een verbetering zien in de meting van de paslengte. Er was ook een correlatie tussen eradicatietherapie en vermindering van ontstekingsmarkers zoals IL-6 en TNF-alfa. Ze veronderstelden dat chronische infectie leidt tot onderliggende chronische ontsteking en auto-antilichaam / moleculair nabootsingsmechanisme dat leidt tot vernietiging van de dopaminerge neuronen.

Hirai bestudeerde de lipidensamenstelling van H. pylori en identificeerde drie cholesterolglucosidasen (CG). Van belang is de gelijkenis van de structuur van de CG-sterolen in H. pylori en sterolglucosidase in cycad, die een mogelijkheid kan veronderstellen dat H. pylori met een bepaalde stam parkinsonisme kan veroorzaken door vergelijkbare sterolglucosidase te produceren die neurotoxisch is. Cycad is een zaadsoort waarvan meel wordt gemaakt waarvan bekend is dat het de ziekte ALS-PD veroorzaakt in populaties zoals op het eiland Guam en Kii, Japan. Experimentele blootstelling van muizen aan cycad vertoonde progressieve motorische en cognitieve achteruitgang. Pathologische analyse onthulde dat ze verlies van motorneuronen en verlies van striatale dopaminerge terminals hebben.

Levodopa-absorptie vindt plaats in de twaalfvingerige darm. Bij gevorderde PD is de maagmotiliteit aangetast en dit kan de doorvoer van levodopa door de pylorus vertragen en vervolgens het klinische effect voorkomen of vertragen. In de twaalfvingerige darm kan elke inflammatoire pathologie ook de absorptie van levodopa belemmeren. H.pylori-infectie beïnvloedt de biologische beschikbaarheid van L-dopa via verstoring van de mucosa van de twaalfvingerige darm, de plaats van absorptie en lokale productie van reactieve zuurstofsoorten, die het geneesmiddel kunnen inactiveren.

Onregelmatigheden in de afgifte van levodopa aan de hersenen komen vaak voor bij de ziekte van Parkinson en kunnen leiden tot een grillige reactie op levodopa en motorische fluctuaties. Dit kan worden toegeschreven aan een verminderde gastro-intestinale doorvoer of absorptie van het geneesmiddel.

Pierantozzi et al. voerde een onderzoek uit waarin PD-patiënten met H. pylori-infectie werden gerandomiseerd in uitroeiingstherapie- en controlegroepen. De serumspiegels van levodopa waren consistent hoger in de groep met eradicatietherapie dan in de controlegroep. De actieve groep bleek ook een verlengde klinische respons op levodopa te hebben, meer "op tijd" en minder motorische fluctuaties.

De auteurs concludeerden dat H. pylori-infectie de absorptie van levodopa schaadt en dat eradicatietherapie een eenvoudige en goedkope manier is om de levodopa-absorptie te bevorderen en de klinische respons te verbeteren.

Studie rechtvaardigingen

Het diagnosticeren van H.pylori-infectie bij Parkinson-patiënten is belangrijk omdat het uitroeien van H. pylori niet alleen het risico op H. pylori-complicaties zoals duodenumzweren en maagcarcinoom vermindert, maar het zal ook helpen om hun motorische handicap te verbeteren. Eerdere studies in het buitenland hebben aangetoond dat uitroeiing van H. pylori de biologische beschikbaarheid van levodopa verhoogde, aangezien was aangetoond dat H. pylori de absorptie ervan beïnvloedde. Het uitvoeren van deze studie onder Parkinson-patiënten in PPUKM zal ons gegevens opleveren voor de Maleisische bevolking.

Studie Doelstellingen

Primaire doelen:

Om de klinische respons op L-dopa voor en na H. pylori-uitroeiingstherapie in de met H. pylori geïnfecteerde PD-groep te vergelijken. (L-dopa 'onset' tijd (minuten) en L-dopa 'on-time' duur (minuten)).

Secundaire doelstellingen:

Om klinische motorische verbetering te beoordelen voor en na H. pylori-uitroeiingstherapie in geïnfecteerde PD-groep, met behulp van de UPDRS-III- en PDQ39-vragenlijsten.

Studieopzet en onderzoekspopulatie. Dit is een prospectieve studie die werd uitgevoerd bij UKMMC tussen de maanden januari 2012 en juni 2012. De onderzoekspopulatie bestaat uit patiënten met de ziekte van Parkinson die levodopa-therapie ondergaan, die achtereenvolgens zullen worden geworven vanuit de polikliniek neurologie UKMMC. De studie zal worden uitgevoerd na goedkeuring van de Research Ethics Committee UKMMC. Patiënten die voldoen aan de inclusie- en exclusiecriteria zullen advies krijgen en zullen, na geïnformeerde toestemming te hebben gegeven, worden opgenomen in het onderzoek. Personen die het Engels of Bahasa Malaysia slecht beheersen, krijgen uitleg met behulp van een tolk.

Studieprotocol en studiehulpmiddelen

Na toestemming wordt patiënten gevraagd naar hun achtergrond en worden de gegevens geregistreerd. Informatie over sociodemografische kenmerken (rookgeschiedenis, alcoholgebruik en koffiegebruik), eerder antibioticagebruik, bijkomende medische aandoeningen, huidige medicatie en eventuele gastro-intestinale symptomen worden geregistreerd. Lengte en gewicht worden gemeten en vastgelegd in het gegevensverzamelingsblad. De klinische respons op L-dopa zal worden gedocumenteerd (er wordt gekeken naar de aanvangstijd van L-dopa (minuten) en de duur van L-dopa 'on-time' (minuten)). De ernst van hun ziekte van Parkinson zal worden beoordeeld met behulp van PDQ-39-vragenlijsten en de Unified Parkinson's Disease Rating Scale (UPDRS)-III.

Ureum Ademtest protocol

Elke proefpersoon ondergaat UBT om H. pylori-infectie te diagnosticeren. UBT is geselecteerd als het meest geschikte hulpmiddel voor het diagnosticeren van H. pylori in deze studie omdat het niet-invasief, niet-radiotoxisch en direct beschikbaar is in vergelijking met OGDS. Serologische tests zijn goedkoper en algemeen toegankelijk en worden in veel onderzoeken lokaal en internationaal gebruikt. Helaas hebben serologische tests een specificiteit van 79-90% en een sensitiviteit van 76-84%. Bovendien zullen patiënten die positief zijn voor H. pylori tot 4 jaar na de uitroeiing seropositief blijven, zelfs als UBT al lang negatief is.

Proefpersonen die PPI's of H2-blokkers gebruiken, krijgen een latere afspraak voor UBT na 4 weken stoppen met deze medicijnen. Elke patiënt krijgt 75 mg IRIS 13C-ureum gemengd met Tang™-sinaasappelsap. Ademmonster wordt genomen op 0 minuten, 10 minuten, 20 minuten en 30 minuten. Bij elke ademhaling wordt proefpersonen gevraagd diep in te ademen en 5 seconden vast te houden en vervolgens langzaam in een zak te blazen totdat deze volledig is opgeblazen. De verzamelde ademmonsters worden vervolgens geanalyseerd met behulp van de Non-Dispersive Isotope-Selective InfraRed Spectrometer (NDRIS)[IRIS]. Interpretatie van de resultaten is gebaseerd op de IRIS Software 2.3 voor analyse van Delta (δ) over baseline (DOB)

Behandeling voor H. pylori Patiënten met een positieve ureumademtest (positief voor H. pylori-infectie) zullen worden gestart met eradicatietherapie van H. pylori (oraal esomeprazol 40 mg tweemaal daags, oraal claritromycine 500 mg tweemaal daags en oraal amoxicilline 1000 mg tweemaal daags) gedurende 14 dagen. Deze huidige aanbeveling is geformuleerd tijdens de Consensusconferentie Maastricht III in maart 2005.

Vervolgbezoek Patiënten met de ziekte van Parkinson die met H pylori zijn geïnfecteerd, zullen 3 maanden na de eradicatietherapie van H pylori worden gevolgd in de neurologiekliniek. De klinische respons op L-dopa na uitroeiingsbehandeling van H pylori zal worden beoordeeld (er wordt gekeken naar de aanvangstijd van L-dopa (minuten) en de duur van L-dopa 'on-time' (minuten)). De klinische motorische verbetering zal ook worden beoordeeld met behulp van PDQ-39-vragenlijsten en de Unified Parkinson's Disease Rating Scale (UPDRS)-III. Patiënten worden begeleid door de onderzoeker om alle vragenlijsten te beantwoorden.

Ethische overweging

Dit onderzoek zal worden uitgevoerd na goedkeuring van de ethische commissie van PPUKM. Deelnemers krijgen uitleg over de procedure en het voordeel van de studie voordat ze het toestemmingsformulier ondertekenen. Ze kunnen zich op elk gewenst moment afmelden voor het onderzoek.