Effekter av utrotning av Helicobacter Pylori-infektion hos patienter med Parkinsons sjukdom

Studiebakgrund

Den tidigaste observationen att det finns ett samband mellan H. pylori och PD var 1966 när Strang fann att mag- och duodenalsår var vanligare hos PD-patienter än deras ålder och könsmatchade kontroller och att dessa sår föregick diagnosen PD med upp till till 20 år. Efter upptäckten av H. pylori och dess associering med magsår, genomfördes ett flertal studier för att leta efter en korrelation mellan H. pylori och PD.

James Parkinson ansåg att det kan finnas ett samband mellan PD och gastrointestinal patologi när han skrev "Även om han inte kunde spåra sambandet genom vilket ett stört tillstånd i magen och tarmarna kan inducera en sjuklig verkan i en del av medulla spinalis, ... lite tvekan måste användas innan vi avgör sannolikheten för en sådan händelse" (sid 64, The Shaking Palsy).

Ett direkt orsakssamband antogs av Altschuler som föreslog att H. pylori kan spela en roll i biosyntesvägen för MPTP eller MPTP-liknande substanser som har en direkt neurotoxisk effekt på de dopaminerga nervcellerna.

1999, Charlett et al. observerade att kardinala egenskaper hos PD, nämligen bradykinesi, stelhet och onormal hållning var signifikant vanligare hos syskon till PD-patienter jämfört med kontroller. Positiv H. pylori-serologi hittades hos 70 % av PD-patienterna och 63 % av deras syskon jämfört med 36-43 % av kontrollerna. De drog slutsatsen att familjär överföring av H. pylori kan förklara den signifikant högre förekomsten av parkinsonism hos syskon till PD-patienter.

Bjarnason et al fann att närvaron av antikroppar mot H. pylori korrelerade med IPD, och utrotning visade förbättringar i mätningen av steglängd. Det fanns också ett samband mellan eradikeringsterapi och minskning av inflammatoriska markörer som IL-6 och TNF-alfa. De antog att kronisk infektion leder till underliggande kroniska inflammatoriska och autoantikroppar/molekylära mimikmekanismer som leder till förstörelse av de dopaminerga neuronerna.

Hirai studerade lipidsammansättningen av H. pylori och identifierade tre kolesterolglukosidaser (CG). Av intresse är likheten mellan strukturen av CG-steroler i H. pylori och sterolglukosidas i cycad, vilket kan anta en möjlighet att H. pylori med viss stam som kan orsaka parkinsonism genom att producera liknande sterolglukosidas som är neurotoxiskt. Cycad är en typ av frö som gjorts till mjöl som har varit känd för att orsaka ALS-PD-sjukdom i befolkningen som på ön Guam och Kii, Japan. Murin experimentell exponering för cycad visade progressiv motorisk och kognitiv försämring. Patologisk analys visade att de har förlust av motorneuroner och förlust av striatala dopaminerga terminaler.

Absorption av levodopa sker i tolvfingertarmen. Vid avancerad PD är gastrisk motilitet försämrad och detta kan fördröja transiteringen av levodopa genom pylorus och därefter förhindra eller fördröja dess kliniska effekt. I tolvfingertarmen kan eventuell inflammatorisk patologi också försämra levodopaabsorptionen. H.pylori-infektion påverkar biotillgängligheten av L-dopa via störning av duodenalslemhinnan, platsen för dess absorption och lokal produktion av reaktiva syrearter, vilket kan inaktivera läkemedlet.

Oregelbundenhet vid leverans av levodopa till hjärnan är vanligt vid PD och kan leda till oregelbunden respons på levodopa och motoriska fluktuationer. Detta kan hänföras till försämrad gastrointestinal transit eller absorption av läkemedlet.

Pierantozzi et al. genomfört en studie där PD-patienter med H. pylori-infektion randomiserades till eradikeringsterapi- och kontrollgrupper. Serumnivåerna av levodopa var genomgående högre i eradikeringsterapigruppen jämfört med kontroller. Den aktiva gruppen noterades också ha förlängt kliniskt svar på levodopa, mer "i tid" och färre motoriska fluktuationer.

Författarna drog slutsatsen att H. pylori-infektion försämrar absorptionen av levodopa och utrotningsterapi är ett enkelt och billigt sätt att hjälpa levodopaabsorptionen och förbättra det kliniska svaret.

Studiemotiveringar

Att diagnostisera H.pylori-infektion hos Parkinsonspatienter är viktigt eftersom utrotning av H. pylori inte bara minskar risken för H. pylori-komplikationer såsom duodenalsår och magkarcinom, utan det kommer också att bidra till att förbättra deras motoriska funktionshinder. Tidigare studier utomlands har visat att utrotning av H. pylori ökade biotillgängligheten av levodopa eftersom H. pylori hade visat sig påverka dess absorption. Genom att genomföra denna studie bland Parkinsonspatienter i PPUKM kommer vi att ge oss data för den malaysiska befolkningen.

Studiemål

Primära mål:

Att jämföra det kliniska svaret på L-dopa före och efter H. pylori-utrotningsterapi i den H. pylori-infekterade PD-gruppen. (L-dopa 'starttid' (minuter) och L-dopa 'på tid' varaktighet (minuter) ).

Sekundära mål:

För att bedöma klinisk motorisk förbättring före och efter H. pylori-utrotningsterapi i en infekterad PD-grupp, med hjälp av UPDRS-III och PDQ39 frågeformulär.

Studiedesign och studiepopulation. Detta är en prospektiv studie som genomfördes vid UKMMC mellan månaderna januari 2012 till juni 2012. Studiepopulationen består av patienter med Parkinsons sjukdom som behandlas med levodopa, vilka rekryteras i följd från den neurologiska polikliniken UKMMC. Studien kommer att göras efter godkännande av forskningsetiska kommittén UKMMC. Patienter som uppfyller inklusions- och uteslutningskriterierna kommer att rådfrågas och när de ger informerat samtycke kommer de att registreras i studien. Personer med dåliga kunskaper i engelska eller Bahasa Malaysia kommer att få förklaring med hjälp av en tolk.

Studieprotokoll och studieverktyg

Efter samtycke kommer patienter att frågas om deras bakgrund och uppgifterna kommer att registreras. Information om sociodemografiska egenskaper (rökningshistoria, alkoholkonsumtion och kaffekonsumtion), tidigare antibiotikaanvändning, samtidiga medicinska tillstånd, aktuella mediciner och eventuella gastrointestinala symtom kommer att registreras. Höjd och vikt mäts och registreras i datainsamlingsbladet. Det kliniska svaret på L-dopa kommer att dokumenteras (om man tittar på L-dopa-starttiden (minuter) och L-dopa-tidens varaktighet (minuter)). Svårighetsgraden av deras Parkinsons sjukdom kommer att bedömas med hjälp av PDQ-39 frågeformulär och Unified Parkinsons Disease Rating Scale (UPDRS)-III.

Urea Andningstestprotokoll

Varje patient genomgår UBT för att diagnostisera H. pylori-infektion. UBT är valt som det lämpligaste verktyget för att diagnostisera H. pylori i denna studie eftersom det är icke-invasivt, icke-radiotoxiskt och lättillgängligt jämfört med OGDS. Serologiska tester är billigare och allmänt tillgängliga och har använts i många undersökningar lokalt och internationellt. Tyvärr har serologiska tester en specificitet på 79-90% och sensitivitet på 76-84%. Dessutom kommer patienter som är positiva för H. pylori att förbli seropositiva så länge som 4 år efter utrotningen även när UBT länge har varit negativ.

Försökspersoner som går på PPI eller H2-blockerare kommer att få en senare tid för UBT efter 4 veckor efter att ha slutat med dessa mediciner. Varje patient kommer att ges 75 mg IRIS 13C urea blandat i Tang™ apelsinjuice. Andningsprov tas efter 0 minuter, 10 minuter, 20 minuter och 30 minuter. Vid varje andetag kommer försökspersonerna att uppmanas att andas in djupt och hålla i 5 sekunder och sedan blåsa långsamt in i en påse tills den är helt uppblåst. De insamlade utandningsproverna kommer sedan att analyseras med den icke-dispersiva isotopselektiva infraröda spektrometern (NDRIS)[IRIS]. Tolkningen av resultaten baseras på IRIS Software 2.3 för analys av Delta (δ) över baslinjen (DOB)

Behandling för H. pylori Patienter med positivt urea-andningstest (positivt för H. pylori-infektion) kommer att påbörjas med eradikeringsterapi av H. pylori (oralt esomeprazol 40 mg två gånger dagligen, oralt klaritromycin 500 mg två gånger dagligen och oralt amoxicillin 1000 mg två gånger dagligen) i 14 dagar. Denna nuvarande rekommendation formulerades vid Maastricht III Consensus Conference i mars 2005.

Uppföljningsbesök H pylori-infekterade patienter med Parkinsons sjukdom kommer att följas upp på neurologkliniken 3 månader efter utrotningsterapi av H pylori. Det kliniska svaret på L-dopa efter eradikeringsbehandling av H pylori kommer att bedömas (om man tittar på L-dopas starttid (minuter) och L-dopa "på tid"-varaktighet (minuter)). Den kliniska motoriska förbättringen kommer också att bedömas med hjälp av PDQ-39 frågeformulär och Unified Parkinsons Disease Rating Scale (UPDRS)-III. Patienterna kommer att vägledas av utredaren att svara på alla frågeformulär.

Etiskt övervägande

Denna studie kommer att genomföras efter godkännande av PPUKM:s etiska kommitté. Deltagarna kommer att förklaras angående proceduren och fördelen med studien innan de undertecknade samtyckesformuläret. De får välja bort studien när som helst som de vill.