Auswirkungen der Ausrottung der Helicobacter-pylori-Infektion bei Patienten mit Parkinson-Krankheit

Studienhintergrund

Die früheste Beobachtung, dass es einen Zusammenhang zwischen H. pylori und PD gibt, war 1966, als Strang feststellte, dass Magen- und Zwölffingerdarmgeschwüre bei PD-Patienten häufiger auftraten als ihre alters- und geschlechtsangepassten Kontrollen und dass diese Geschwüre der Diagnose von PD um bis zu vorausgingen bis 20 Jahre. Nach der Entdeckung von H. pylori und seiner Assoziation mit Magengeschwüren wurden zahlreiche Studien durchgeführt, um nach einer Korrelation zwischen H. pylori und PD zu suchen.

James Parkinson ging davon aus, dass es einen Zusammenhang zwischen Parkinson und Magen-Darm-Erkrankungen geben könnte, als er schrieb: „Obwohl er nicht in der Lage ist, den Zusammenhang nachzuvollziehen, durch den ein gestörter Zustand des Magens und des Darms eine krankhafte Wirkung in einem Teil der Medulla spinalis hervorrufen kann, … wenig Zögern muss angewendet werden, bevor wir die Wahrscheinlichkeit eines solchen Auftretens bestimmen“ (Seite 64, The Shaking Palsy).

Ein direkter kausaler Zusammenhang wurde von Altschuler angenommen, der vorschlug, dass H. pylori eine Rolle beim Biosyntheseweg für MPTP oder MPTP-ähnliche Substanzen spielen könnte, die eine direkte neurotoxische Wirkung auf die dopaminergen Neuronen haben.

1999 beschrieben Charlett et al. beobachteten, dass Kardinalmerkmale der Parkinson-Krankheit, nämlich Bradykinesie, Starrheit und abnormale Körperhaltung, bei Geschwistern von Parkinson-Patienten im Vergleich zu Kontrollen signifikant häufiger auftraten. Eine positive H.-pylori-Serologie wurde bei 70 % der Parkinson-Patienten und 63 % ihrer Geschwister im Vergleich zu 36-43 % der Kontrollgruppe gefunden. Sie kamen zu dem Schluss, dass die familiäre Übertragung von H. pylori für die signifikant höhere Prävalenz von Parkinson bei Geschwistern von Parkinson-Patienten verantwortlich sein könnte.

Bjarnason et al. fanden heraus, dass das Vorhandensein von Antikörpern gegen H. pylori mit IPD korrelierte und die Eradikation eine Verbesserung bei der Messung der Schrittlänge zeigte. Es gab auch eine Korrelation zwischen der Eradikationstherapie und der Reduktion von Entzündungsmarkern wie IL-6 und TNF-alpha. Sie stellten die Hypothese auf, dass eine chronische Infektion zu einem zugrunde liegenden chronischen Entzündungs- und Autoantikörper-/molekularen Mimikry-Mechanismus führt, der zur Zerstörung der dopaminergen Neuronen führt.

Hirai untersuchte die Lipidzusammensetzung von H. pylori und identifizierte drei Cholesteringlucosidasen (CG). Von Interesse ist die Ähnlichkeit der Struktur der CG-Sterole in H. pylori und Sterol-Glucosidase in Cycad, die die Möglichkeit vermuten lässt, dass H. pylori mit bestimmten Stämmen Parkinsonismus verursachen kann, indem sie ähnliche Sterol-Glucosidase produzieren, die neurotoxisch ist. Cycad ist eine zu Mehl verarbeitete Samenart, von der bekannt ist, dass sie die ALS-PD-Krankheit in der Bevölkerung verursacht, beispielsweise auf der Insel Guam und in Kii, Japan. Die experimentelle Exposition von Mäusen gegenüber Palmfarnen zeigte eine fortschreitende motorische und kognitive Verschlechterung. Die pathologische Analyse ergab, dass sie einen Verlust von Motoneuronen und einen Verlust von striatalen dopaminergen Endigungen aufweisen.

Die Resorption von Levodopa erfolgt im Zwölffingerdarm. Bei fortgeschrittener Parkinson-Krankheit ist die Magenmotilität beeinträchtigt, was den Durchgang von Levodopa durch den Pylorus verzögern und in der Folge seine klinische Wirkung verhindern oder verzögern kann. Im Zwölffingerdarm kann auch jede entzündliche Pathologie die Resorption von Levodopa beeinträchtigen. Eine H.pylori-Infektion beeinflusst die Bioverfügbarkeit von L-Dopa über eine Störung der Zwölffingerdarmschleimhaut, dem Ort seiner Absorption und der lokalen Produktion von reaktiven Sauerstoffspezies, die das Arzneimittel inaktivieren können.

Unregelmäßigkeiten bei der Abgabe von Levodopa an das Gehirn sind bei Parkinson häufig und können zu unregelmäßiger Reaktion auf Levodopa und motorischen Schwankungen führen. Dies kann auf eine Beeinträchtigung des Magen-Darm-Trakts oder der Resorption des Arzneimittels zurückgeführt werden.

Pierantozziet al. führten eine Studie durch, in der Parkinson-Patienten mit H.-pylori-Infektion randomisiert in Eradikationstherapie- und Kontrollgruppen eingeteilt wurden. Die Levodopa-Serumspiegel waren in der Eradikationstherapie-Gruppe im Vergleich zu den Kontrollen durchweg höher. Es wurde auch festgestellt, dass die aktive Gruppe ein verlängertes klinisches Ansprechen auf Levodopa, mehr "Pünktlichkeit" und weniger motorische Schwankungen aufwies.

Die Autoren kamen zu dem Schluss, dass eine H. pylori-Infektion die Resorption von Levodopa beeinträchtigt und die Eradikationstherapie ein einfaches und kostengünstiges Mittel ist, um die Resorption von Levodopa zu unterstützen und das klinische Ansprechen zu verbessern.

Studienbegründungen

Die Diagnose einer H. pylori-Infektion bei Parkinson-Patienten ist wichtig, da die Eradikation von H. pylori nicht nur das Risiko von H. pylori-Komplikationen wie Zwölffingerdarmgeschwür und Magenkarzinom verringert, sondern auch zur Verbesserung ihrer motorischen Behinderung beiträgt. Frühere Studien im Ausland haben gezeigt, dass die Eradikation von H. pylori die Bioverfügbarkeit von Levodopa erhöht, da gezeigt wurde, dass H. pylori dessen Resorption beeinflusst. Die Durchführung dieser Studie bei Parkinson-Patienten in PPUKM wird uns Daten für die malaysische Bevölkerung liefern.

Lernziele

Hauptziele:

Vergleich der klinischen Reaktion auf L-Dopa vor und nach einer H. pylori-Eradikationstherapie in der H. pylori-infizierten PD-Gruppe. (L-Dopa-„Einsatzzeit“ (Minuten) und L-Dopa-„Einschaltzeit“-Dauer (Minuten)).

Sekundäre Ziele:

Bewertung der klinischen motorischen Verbesserung vor und nach der H.-pylori-Eradikationstherapie in der infizierten PD-Gruppe unter Verwendung der UPDRS-III- und PDQ39-Fragebögen.

Studiendesign und Studienpopulation. Dies ist eine prospektive Studie, die zwischen Januar 2012 und Juni 2012 am UKMMC durchgeführt wurde. Die Studienpopulation besteht aus Parkinson-Patienten unter Levodopa-Therapie, die konsekutiv aus der neurologischen Ambulanz UKMMC rekrutiert werden. Die Studie wird nach Genehmigung durch das Research Ethics Committee UKMMC durchgeführt. Patienten, die die Einschluss- und Ausschlusskriterien erfüllen, werden beraten und nach informierter Einwilligung in die Studie aufgenommen. Personen mit schlechten Englisch- oder Bahasa Malaysia-Kenntnissen werden mit Hilfe eines Dolmetschers erklärt.

Studienprotokoll und Studienwerkzeuge

Bei Einwilligung werden die Patienten zu ihrem Hintergrund befragt und die Daten erfasst. Es werden Informationen zu soziodemografischen Merkmalen (Raucheranamnese, Alkohol- und Kaffeekonsum), frühere Antibiotika-Einnahmen, Begleiterkrankungen, aktuelle Medikamente und eventuelle Magen-Darm-Beschwerden erfasst. Größe und Gewicht werden gemessen und in das Datenerfassungsblatt eingetragen. Das klinische Ansprechen auf L-Dopa wird dokumentiert (unter Berücksichtigung der L-Dopa-Einsatzzeit (Minuten) und der L-Dopa-Einschaltdauer (Minuten)). Der Schweregrad ihrer Parkinson-Krankheit wird anhand von PDQ-39-Fragebögen und der Unified Parkinson's Disease Rating Scale (UPDRS)-III bewertet.

Harnstoff-Atemtestprotokoll

Jeder Proband wird UBT unterzogen, um eine H. pylori-Infektion zu diagnostizieren. UBT wird in dieser Studie als das am besten geeignete Instrument zur Diagnose von H. pylori ausgewählt, da es im Vergleich zu OGDS nicht invasiv, nicht radiotoxisch und leicht verfügbar ist. Serologische Tests sind billiger und allgemein zugänglich und wurden in vielen Forschungen auf lokaler und internationaler Ebene eingesetzt. Leider haben serologische Tests eine Spezifität von 79-90 % und eine Sensitivität von 76-84 %. Darüber hinaus bleiben H. pylori-positive Patienten bis zu 4 Jahre nach ihrer Eradikation seropositiv, selbst wenn UBT lange Zeit negativ war.

Patienten, die PPIs oder H2-Blocker einnehmen, erhalten einen späteren Termin für UBT, nachdem sie diese Medikamente 4 Wochen lang abgesetzt haben. Jedem Patienten werden 75 mg IRIS 13C Harnstoff gemischt mit Tang™ Orangensaft verabreicht. Atemproben werden bei 0 Minuten, 10 Minuten, 20 Minuten und 30 Minuten genommen. Bei jedem Atemzug werden die Probanden gebeten, tief einzuatmen und 5 Sekunden lang anzuhalten und dann langsam in einen Beutel zu blasen, bis er vollständig aufgeblasen ist. Die gesammelten Atemproben werden dann mit dem Non-Dispersive Isotope-Selective InfraRed Spectrometer (NDRIS) [IRIS] analysiert. Die Interpretation der Ergebnisse basiert auf der IRIS Software 2.3 für die Analyse von Delta (δ) gegenüber dem Ausgangswert (DOB)

Behandlung von H. pylori Patienten mit positivem Harnstoff-Atemtest (positiv für H. pylori-Infektion) werden mit einer Eradikationstherapie von H. pylori (oral Esomeprazol 40 mg zweimal täglich, oral Clarithromycin 500 mg bd und oral Amoxicillin 1000 mg bd) für 14 Tage begonnen. Diese aktuelle Empfehlung wurde auf der Konsenskonferenz von Maastricht III im März 2005 formuliert.

Follow-up-Besuch Helicobacter-pylori-infizierte Parkinson-Patienten werden 3 Monate nach der Eradikationstherapie von Helicobacter-pylori in der neurologischen Klinik nachuntersucht. Das klinische Ansprechen auf L-Dopa nach einer Eradikationsbehandlung von Helicobacter-pylori wird bewertet (unter Berücksichtigung der L-Dopa-Einsatzzeit (Minuten) und der L-Dopa-Einschaltdauer (Minuten)). Die klinische motorische Verbesserung wird auch anhand von PDQ-39-Fragebögen und der Unified Parkinson's Disease Rating Scale (UPDRS)-III bewertet. Die Patienten werden vom Prüfarzt angeleitet, alle Fragebögen zu beantworten.

Ethische Betrachtung

Diese Studie wird nach Zustimmung der PPUKM-Ethikkommission durchgeführt. Die Teilnehmer werden über das Verfahren und den Nutzen der Studie aufgeklärt, bevor sie die Einwilligungserklärung unterschreiben. Sie können sich jederzeit von der Studie abmelden, wenn sie dies wünschen.