Efectos de la erradicación de la infección por Helicobacter Pylori en pacientes con enfermedad de Parkinson

Antecedentes del estudio

La primera observación de que existe una asociación entre H. pylori y la EP fue en 1966, cuando Strang descubrió que las úlceras gástricas y duodenales eran más comunes en pacientes con EP que en los controles de la misma edad y sexo, y que estas úlceras precedieron al diagnóstico de la EP en hasta a 20 años. Tras el descubrimiento de H. pylori y su asociación con la enfermedad de úlcera péptica, se realizaron numerosos estudios para buscar una correlación entre H. pylori y la enfermedad de Parkinson.

James Parkinson consideró que puede haber una asociación entre la EP y la patología gastrointestinal cuando escribió: "Aunque no puede rastrear la conexión por la cual un estado desordenado del estómago y los intestinos puede inducir una acción mórbida en una parte de la médula espinal, ... poca vacilación debe emplearse antes de que determinemos la probabilidad de tal ocurrencia" (pág. 64, The Shaking Palsy).

Altschuler planteó la hipótesis de una relación causal directa y propuso que H. pylori podría desempeñar un papel en la ruta biosintética de MPTP o una sustancia similar a MPTP que tiene un efecto neurotóxico directo en las neuronas dopaminérgicas.

En 1999, Charlett et al. observaron que las características cardinales de la EP, a saber, la bradicinesia, la rigidez y la postura anormal, eran significativamente más frecuentes en los hermanos de los pacientes con EP en comparación con los controles. Se encontró serología positiva para H. pylori en el 70 % de los pacientes con EP y en el 63 % de sus hermanos en comparación con el 36-43 % de los controles. Llegaron a la conclusión de que la transmisión familiar de H. pylori podría explicar la prevalencia significativamente mayor de parkinsonismo en hermanos de pacientes con EP.

Bjarnason et al encontraron que la presencia de anticuerpos contra H. pylori se correlacionó con la ENI y la erradicación mostró una mejora en la medición de la longitud de la zancada. También hubo una correlación entre la terapia de erradicación y la reducción de marcadores inflamatorios como IL-6 y TNF-alfa. Formularon la hipótesis de que la infección crónica conduce a un mecanismo inflamatorio crónico subyacente y de autoanticuerpo/mimetismo molecular que conduce a la destrucción de las neuronas dopaminérgicas.

Hirai estudió la composición lipídica de H. pylori e identificó tres colesterol glucosidasas (CG). Es de interés la similitud de la estructura de los esteroles CG en H. pylori y la esterol glucosidasa en las cícadas, lo que puede suponer la posibilidad de que H. pylori con cierta cepa pueda causar parkinsonismo mediante la producción de esterol glucosidasa similar que es neurotóxica. Cycad es un tipo de semilla convertida en harina que se sabe que causa la enfermedad ALS-PD en poblaciones como la isla de Guam y Kii, Japón. La exposición experimental murina a las cícadas mostró un deterioro motor y cognitivo progresivo. El análisis patológico reveló que tienen pérdida de neuronas motoras y pérdida de terminales dopaminérgicos estriatales.

La absorción de levodopa se produce en el duodeno. En la EP avanzada, la motilidad gástrica está alterada y esto puede retrasar el tránsito de la levodopa a través del píloro y, posteriormente, prevenir o retrasar su efecto clínico. En el duodeno, cualquier patología inflamatoria también puede alterar la absorción de levodopa. La infección por H. pylori afecta la biodisponibilidad de L-dopa a través de la alteración de la mucosa duodenal, el sitio de su absorción y la producción local de especies reactivas de oxígeno, que pueden inactivar el fármaco.

La irregularidad en la administración de levodopa al cerebro es común en la EP y puede provocar una respuesta errática a la levodopa y fluctuaciones motoras. Esto se puede atribuir al deterioro del tránsito gastrointestinal o de la absorción del fármaco.

Pierantozzi et al. llevó a cabo un estudio en el que los pacientes con enfermedad de Parkinson con infección por H. pylori fueron asignados aleatoriamente a grupos de terapia de erradicación y de control. Los niveles séricos de levodopa fueron consistentemente más altos en el grupo de terapia de erradicación en comparación con los controles. También se observó que el grupo activo tenía una respuesta clínica prolongada a la levodopa, más "a tiempo" y menos fluctuaciones motoras.

Los autores concluyeron que la infección por H. pylori afecta la absorción de levodopa y que la terapia de erradicación es un medio simple y económico para ayudar a la absorción de levodopa y mejorar la respuesta clínica.

Justificaciones del estudio

Es importante diagnosticar la infección por H. pylori en pacientes con Parkinson, ya que erradicar H. pylori no solo reduce el riesgo de complicaciones por H. pylori, como la úlcera duodenal y el carcinoma gástrico, sino que también ayudará a mejorar su discapacidad motora. Estudios previos en el extranjero han demostrado que la erradicación de H. pylori aumentó la biodisponibilidad de la levodopa, ya que se había demostrado que H. pylori afectaba su absorción. La realización de este estudio entre pacientes de Parkinson en PPUKM nos dará datos para la población de Malasia.

Objetivos del estudio

Objetivos principales:

Comparar la respuesta clínica a la L-dopa antes y después de la terapia de erradicación de H. pylori en el grupo de PD infectado por H. pylori. (Tiempo de 'inicio' de L-dopa (minutos) y duración de 'a tiempo' de L-dopa (minutos)).

Objetivos secundarios:

Evaluar la mejoría clínica motora antes y después de la terapia de erradicación de H. pylori en el grupo infectado con EP, mediante los cuestionarios UPDRS-III y PDQ39.

Diseño del estudio y población de estudio. Este es un estudio prospectivo realizado en UKMMC entre los meses de enero de 2012 a junio de 2012. La población del estudio consiste en pacientes con enfermedad de Parkinson en terapia con levodopa, que serán reclutados consecutivamente de la clínica ambulatoria de neurología UKMMC. El estudio se realizará después de la aprobación del Comité de Ética de Investigación UKMMC. Los pacientes que cumplan con los criterios de inclusión y exclusión serán asesorados y luego de dar su consentimiento informado, serán inscritos en el estudio. A las personas con un dominio deficiente del inglés o del bahasa malasio se les dará una explicación con la ayuda de un intérprete.

Protocolo de estudio y herramientas de estudio.

Previo consentimiento, se preguntará a los pacientes sobre sus antecedentes y se registrarán los datos. Se registrará información sobre las características sociodemográficas (antecedentes de tabaquismo, consumo de alcohol y consumo de café), uso previo de antibióticos, condiciones médicas concomitantes, medicamentos actuales y cualquier síntoma gastrointestinal. La altura y el peso se miden y registran en la hoja de recopilación de datos. Se documentará la respuesta clínica a la L-dopa (observando el tiempo de 'inicio' de la L-dopa (minutos) y la duración del 'tiempo de activación' de la L-dopa (minutos)). La gravedad de su enfermedad de Parkinson se evaluará utilizando los cuestionarios PDQ-39 y la Escala Unificada de Calificación de la Enfermedad de Parkinson (UPDRS)-III.

Protocolo de prueba de aliento con urea

Cada sujeto se somete a UBT para diagnosticar la infección por H. pylori. UBT se selecciona como la herramienta más apropiada para diagnosticar H. pylori en este estudio porque no es invasivo, no es radiotóxico y está fácilmente disponible en comparación con OGDS. Las pruebas de serología son más baratas y ampliamente accesibles y se han utilizado en muchas investigaciones a nivel local e internacional. Desafortunadamente, las pruebas serológicas tienen una especificidad del 79-90 % y una sensibilidad del 76-84 %. Además, los pacientes positivos para H. pylori seguirán siendo seropositivos hasta 4 años después de su erradicación, incluso cuando la UBT haya sido negativa durante mucho tiempo.

Los sujetos que toman PPI o bloqueadores H2 recibirán una cita posterior para UBT después de 4 semanas de suspender estos medicamentos. Cada paciente recibirá 75 mg de urea IRIS 13C mezclada con jugo de naranja Tang™. La muestra de aliento se tomará a los 0 minutos, 10 minutos, 20 minutos y 30 minutos. En cada respiración, se les pedirá a los sujetos que inhalen profundamente y mantengan la respiración durante 5 segundos y luego soplen lentamente en una bolsa hasta que esté completamente inflada. Las muestras de aliento recolectadas se analizarán luego con el espectrómetro infrarrojo selectivo de isótopos no dispersivo (NDRIS) [IRIS]. La interpretación de los resultados se basa en el software IRIS 2.3 para el análisis de Delta (δ) sobre la línea base (DOB)

Tratamiento para H. pylori Los pacientes con prueba de aliento con urea positiva (positivo para infección por H. pylori) comenzarán con terapia de erradicación de H. pylori (esomeprazol oral 40 mg dos veces al día, claritromicina oral 500 mg dos veces al día y amoxicilina oral 1000 mg dos veces al día) durante 14 días. Esta recomendación actual fue formulada en la Conferencia de Consenso de Maastricht III en marzo de 2005.

Visita de seguimiento Los pacientes con enfermedad de Parkinson infectados con H. pylori serán seguidos en la clínica de neurología 3 meses después de la terapia de erradicación de H. pylori. Se evaluará la respuesta clínica a la L-dopa después del tratamiento de erradicación de H. pylori (observando el tiempo de "inicio" de la L-dopa (minutos) y la duración del "tiempo de activación" de la L-dopa (minutos)). La mejora clínica motora también se evaluará mediante los cuestionarios PDQ-39 y la Escala Unificada de Calificación de la Enfermedad de Parkinson (UPDRS)-III. Los pacientes serán guiados por el investigador para responder a todos los cuestionarios.

Consideración ética

Este estudio se realizará después de la aprobación del comité de ética del PPUKM. A los participantes se les explicará el procedimiento y el beneficio del estudio antes de que firmen el formulario de consentimiento. Se les permite optar por no participar en el estudio en cualquier momento que deseen.