Studie SSRI pro funkční dyspepsii (SS)

Základní hodnocení:

• Demografické údaje: věk, pohlaví
• Antropometrická měření: body mass index, výška, váha a obvod pasu
• Screeningový dotazník FGI (v.3, 20101011) pro screening funkčních gastrointestinálních poruch podle kritérií Říma III.
• Doba trvání dyspeptických příznaků bude zaznamenána
• Kombinovaný dotazník funkčních GI symptomů (FGISQ) (verze: FGISQ 20110504) na základě vzpomínek na posledních 7 dní bude použit pro hodnocení všech GI symptomů včetně regurgitace, pálení žáhy, bolesti v epigastriu, plnosti po jídle, bolesti břicha, průjmu, zácpy atd. Všechny otázky používají 4bodovou (0-3) Likertovu škálu.
• Dotazník zdravotního stavu pacienta (PHQ) a škála nemocniční úzkosti a deprese (HADS) budou použity pro screening doprovodných psychologických poruch, jako je deprese a generalizovaná úzkostná porucha.
• Ke sledování změny stavu nálady budou použity BECK Anxiety Inventory (BAI), BECK Depression Inventory (BDI) a Anxiety Sensitivity Index-Revised (ASI-R).
• Vyškolení tazatelé provádějí semistrukturovaný klinický rozhovor s použitím čínsko-bilingvální verze Strukturovaného klinického rozhovoru pro DSM Mental Disorders-IV k posouzení celoživotních a současných diagnóz depresivních a úzkostných poruch (pouze pacientky).

Test sytosti a profil ghrelinu:

Po celonočním hladovění jsou pacienti instruováni, aby požili přípravek Secure® (1,06 kcal/ml; 22 % tuku, 64 % sacharidů a 14 % bílkovin) konstantní rychlostí 30 ml/min pro test pevných kalorií 28 minut (celkové kalorie : 890,4 kcal). Jsou povinni vyplnit stupnici hodnocení úplnosti (FRS) v 3minutových intervalech (tj. 0 minut, 3 minut, 6 minut…). Bude odebrán počáteční vzorek krve o objemu 16 ml (10 ml bude odebráno preprandiálně pro uchování pro budoucí identifikaci biomarkerů funkčních GI poruch a 6 ml pro stanovení profilu ghrelinu a serotoninu). Další vzorek krve (6 ml) bude odebrán po 120 minutách pro stanovení profilu ghrelinu a serotoninu.

Test bude proveden na začátku (V1) a po medikamentózní léčbě (V2).

Základní neurozobrazovací studie (pouze ženy):

1. Strukturální MRI MRI bude provedeno pomocí 3 Tesla MRI skeneru (řada Achieva TX, Philips Healthcare, Best, Nizozemsko). Pacienti budou ležet na zádech na skenovacím stole MRI. V každé studii budou získány strukturální snímky s vysokým rozlišením pomocí 8kanálové hlavové cívky pouze pro příjem v příčné orientaci ze stejné části mozku pomocí sagitální 3D T1-vážené sekvence (TR/TE: 7,4/3,4 ms, zorné pole: 250x250 mm, 285 souvislých řezů, tloušťka 0,6 mm (RL), rekonstrukční matrice: 240x240, úhel převrácení 8o).

   Analýza – morfometrie založená na voxelu a přístupy ROI – Použijeme morfometrii založenou na voxelu, abychom globálně lokalizovali rozdíly v bílé a šedé hmotě. Objem požadovaných struktur bude kvantifikován po segmentaci automatickou registrací do mozkové šablony (s atlasovým značením), kterou jsme zkonstruovali na základě čínské strukturální MRI mozku. Objem oblastí zájmu bude porovnán mezi FD a normálními kontrolními skupinami, včetně levé ventrolaterální prefrontální kůry, dorzolaterální prefrontální kůry, bilaterálních insulárních kortexů, bilaterálních předních a midcingulárních kortexů, stejně jako corona radiata.

2. Difúzní tenzorové zobrazení DTI bude získáno pomocí jednorázové echo planární zobrazovací sekvence. Difuzní senzibilizační gradienty budou aplikovány ve 32 nelineárních směrech (b = 1000 s/mm2) spolu s akvizicí bez difúzního vážení (b = 0 s/mm2). Parametry zobrazení bude 70 souvislých axiálních řezů s tloušťkou řezu 2 mm a bez mezery, zorné pole = 224x224 mm2, doba opakování/doba odezvy = 8924/60 ms, akviziční matice = 112x109. Ke zkrácení doby skenování bude použit faktor zrychlení paralelního zobrazování 2,5.

Analýza - Porovnáme mapu FA/ADC celého mozku a vláknové trakty mezi různými ROI, jak je uvedeno výše. Statistické skupinové srovnání hodnot FA/ADC celého mozku bude provedeno podle prostorové statistiky založené na voxelu (TBSS), což je automatizovaná metoda porovnávání hodnot FA po seřazení snímků od více subjektů. Výhoda aplikace TBSS spočívá v robustní „voxelové“ mezisubjektové statistice, lepším zarovnání obrazu a promítání dat na kostru středního traktu skupiny. Kromě analýzy FA/ADC celého mozku máme také v úmyslu porovnat hustotu vláken a hodnoty FA/ADC v každé konkrétní ROI. ROI v datech DTI bude identifikována registrací se strukturálními daty a mapováním výsledků segmentace ROI ze strukturálních dat. Bude provedena traktografie celého mozku a bude vypočtena hustota vláken v každé ROI a porovnána mezi dvěma skupinami. Průměrné hodnoty FA/ADC v každé ROI budou také porovnány mezi dvěma skupinami.

Testy budou provedeny na začátku (V1) pouze pro pacientky a kontroly. Funkční neurozobrazovací hodnocení (pouze pacientky) Funkční MRI – funkční konektivita v klidovém stavu Pro skenování fMRI v klidovém stavu budou subjekty poučeny, aby měly zavřené oči po dobu 6 minut a vydržte, aniž byste usnuli. Subjekty považované za nevyhovující těmto pokynům budou ze studie vyloučeny. Klidová data fMRI budou shromažďována pomocí jednorázové echo-planární sekvence citlivé na BOLD kontrast (TR: 2050 ms, TE: 25 ms, úhel převrácení 90o, tloušťka desky: 150 mm, zorné pole: 205x205 mm, obrazová matrice: 64x64 , faktor zrychlení paralelního zobrazování 2) pro získání 150 dynamických skenů za každé podmínky. Získané snímky BOLD budou mít nominální rozlišení v rovině 3,2 x 3,2 mm a časové rozlišení 2 s na dynamický sken.

Analýza - Funkční mozková konektivita bude odvozena z dat funkční MRI v klidovém stavu (rs-fMRI) a porovnána mezi dvěma skupinami. Zejména data rs-fMRI budou společně registrována se strukturálními daty MRI. Devadesát devět oblastí mozku bude automaticky rozděleno mapováním pomocí čínského atlasu mozku s 90 označenými oblastmi. Korelace dat nízkofrekvenčních časových řad bude vypočítána mezi každými dvěma regiony mezi 90 regiony, na základě čehož bude generována matice konektivity a stanovena prahová hodnota pro konstrukci funkční mozkové konektivní sítě. Poté budou odvozeny a porovnány charakteristiky globální, regionální a místní sítě mezi dvěma skupinami.

Spektroskopie magnetické rezonance:

Lokalizovaná protonová MRS bude provedena poté, co byly získány strukturální snímky, aby se řídilo umístění zájmových objemů v levé insule a bilaterálním pregenuálním předním cingulárním kortexu a levém primárním somatosenzorickém kortexu. Příjem signálu pro 1H-MRS bude dosažen pomocí stejné 8-kanálové hlavové cívky pouze pro příjem. Vodou potlačená spektra budou získána z každé oblasti o rozměrech 2 x 2 x 2 cm3 pomocí bodově rozlišené spektroskopické (PRESS) sekvence (TR/TE 2000/23 ms). Krátká sekvence TE PRESS bude použita k umožnění optimální detekce požadovaných metabolitů, jako jsou píky glutamátu a glutaminu (Glx). Optimalizační postupy pro spektroskopii se budou skládat z automatického nastavení frekvence zesílení přijímače, shimmingu druhého řádu a gradientního ladění. Potlačení vody bude dosaženo pomocí automatizované techniky selektivní inverzní obnovy. Z každé oblasti bude získáno 128 vodou potlačených signálů při spektrální šířce pásma 1 000 Hz. Zprůměrované signály budou exportovány a zpracovány na off-line počítači.

Analýza dat MRS Získaná krátká TE spektra budou analyzována pomocí plně automatizovaného a na uživateli nezávislého spektrálního softwarového balíku LCModel, nástroje pro postprocessing ve frekvenční doméně, který je vhodný pro kvantifikaci komplexních signálů Glx (ref.). Výhodou LCModelu je, že využívá informace z celého rozsahu chemického posunu spektra, aby odpovídal amplitudám modelových spekter. Metabolity, které jsou předmětem naší studie, budou NAA, Cho, mI, Glx, glutamin, glutamát, GABA a kreatinin. Poměry metabolitů mI/Cr, Glx/Cr, NAA/Cho, NAA/Cr a Cho/Cr budou vypočteny na základě hodnot maximálních koncentrací získaných z analýzy LCModel.

Test bude proveden na začátku (V1) a po medikamentózní léčbě (V2) pouze u pacientek.

Randomizace a odslepení léčebného ramene

Randomizace se provádí pro každé pohlaví nezávisle, takže každá skupina pohlaví (muž a žena) se skládá z 9 pacientů v léčebné větvi a 9 pacientů v kontrolní větvi.

Sekvence náhodného přidělování je získána z počítačem generovaného seznamu náhodných čísel v blocích po 18. Skrytého přidělování je dosaženo nezávislým personálem, který označí Escitalopram 5 mg/10 mg a placebo podle počítačem vytvořeného seznamu. Studijní rameno přidělené každému číslu studie je vytištěno a zapečetěno v jednotlivých obálkách po sobě jdoucích čísel studie.

Po testu sytosti na základní linii (V1) výzkumný personál vydá zapečetěný zabalený studijní lék podle čísla studie pacienta, které je uvedeno v posloupném pořadí podle pohlaví pacienta. Vyšetřovatelé, výzkumní pracovníci ani pacienti si nejsou vědomi přiřazení léčby v průběhu studie.

Při závěrečné návštěvě (V2) bude rameno studie, ke kterému je pacient přiřazen, odslepeno otevřením připravené zatavené obálky s číslem studie pacienta. Bude poskytnuta konzultace s lékařem, který rozhodne o dalším řízení onemocnění na základě pacientovy symptomové odpovědi a současné medikamentózní léčby. Další titrace (buď zvyšování nebo snižování dávky) bude stanovena podle uvážení lékaře na základě individuálních odpovědí, pokud byl pacient zařazen do skupiny s escitalopramem. Pacient by po poslední návštěvě (V2) pokračoval v léčbě onemocnění na specializované klinice nemocnice. Dodržování medikace se měří počtem pilulek při poslední návštěvě (V2).

Následné vyhodnocení dotazníku:

Pacienti budou hlásit své individuální dyspeptické a náladové symptomy každý týden až do 8. týdne vyplněním následujících dotazníků, které si sami zadají: FGISQ, BAI a BDI. ASI-R se bude opakovat pouze v týdnu 8.