SSRI-Studie für funktionelle Dyspepsie (SS)

Grundlegende Einschätzung:

• Demographisch: Alter, Geschlecht
• Anthropometrische Messungen: Body-Mass-Index, Größe, Gewicht und Taillenumfang
• FGI-Screening-Fragebogen (v.3, 20101011) zum Screening auf funktionelle Magen-Darm-Erkrankungen gemäß den Rom-III-Kriterien.
• Die Dauer der dyspeptischen Symptome wird aufgezeichnet
• Ein kombinierter funktioneller GI-Symptomfragebogen (FGISQ) (Version: FGISQ 20110504) basierend auf der Erinnerung an die letzten 7 Tage wird zur Bewertung aller GI-Symptome verwendet, einschließlich Regurgitation, Sodbrennen, epigastrische Schmerzen, postprandiales Völlegefühl, Bauchschmerzen, Durchfall, Verstopfung usw. Alle Fragen verwenden eine 4-Punkte (0-3) Likert-Skala.
• Der Patient Health Questionnaire (PHQ) und die Hospital Anxiety and Depression Scale (HADS) werden zum Screening von begleitenden psychischen Störungen wie Depressionen und generalisierten Angststörungen verwendet.
• BECK Anxiety Inventory (BAI), BECK Depression Inventory (BDI) und Anxiety Sensitivity Index-Revised (ASI-R) werden zur Überwachung der Stimmungsänderung verwendet.
• Geschulte Interviewer führen halbstrukturierte klinische Interviews unter Verwendung der chinesisch-zweisprachigen Version des Structured Clinical Interview for DSM Mental Disorders-IV durch, um lebenslange und aktuelle Diagnosen von Depressionen und Angststörungen zu bewerten (nur weibliche Patienten)

Sättigungstest und Ghrelin-Profil:

Nach einer nächtlichen Fastenzeit werden die Patienten angewiesen, Certain® (1,06 kcal/ml; 22 % Fett, 64 % Kohlenhydrate und 14 % Protein) mit einer konstanten Rate von 30 ml/min für einen festgelegten Kalorientest von 28 Minuten einzunehmen (Gesamtkalorie : 890,4 kcal). Sie müssen in 3-Minuten-Intervallen (d. h. 0min, 3min, 6min…). Anfänglich wird eine Blutprobe von 16 ml entnommen (10 ml werden präprandial zur Aufbewahrung bei der zukünftigen Identifizierung von Biomarkern für funktionelle GI-Störungen und 6 ml für die Analyse des Ghrelin- und Serotoninprofils entnommen). Eine weitere Blutprobe (6 ml) wird bei 120 min zur Analyse des Ghrelin- und Serotoninprofils entnommen.

Der Test wird zu Studienbeginn (V1) und nach medikamentöser Behandlung (V2) durchgeführt.

Baseline-Neuroimaging-Studien (nur weibliche Probanden):

1. Struktur-MRT Die MRT wird mit einem 3-Tesla-MRT-Scanner (Achieva TX-Serie, Philips Healthcare, Best, Niederlande) durchgeführt. Die Patienten liegen in Rückenlage auf dem MRT-Scantisch. In jeder Studie werden hochauflösende Strukturbilder unter Verwendung einer 8-Kanal-Nur-Empfangs-Kopfspule in transversaler Ausrichtung aus demselben Abschnitt des Gehirns unter Verwendung einer sagittalen 3D-T1-gewichteten Sequenz (TR/TE: 7,4/3,4 ms, Sichtfeld: 250 x 250 mm, 285 zusammenhängende Schichten, 0,6 mm (RL) Dicke, Rekonstruktionsmatrix: 240 x 240, Flipwinkel 8o).

   Analyse – Voxel-basierte Morphometrie und ROI-Ansätze – Wir werden Voxel-basierte Morphometrie anwenden, um die Unterschiede in der weißen Substanz und der grauen Substanz global zu lokalisieren. Das Volumen der interessierenden Strukturen wird nach der Segmentierung durch automatische Registrierung mit der Gehirnvorlage (mit Atlas-Kennzeichnung) quantifiziert, die wir basierend auf der chinesischen strukturellen Gehirn-MRT konstruiert haben. Das Volumen der interessierenden Regionen wird zwischen FD- und normalen Kontrollgruppen verglichen, einschließlich des linken ventrolateralen präfrontalen Kortex, des dorsolateralen präfrontalen Kortex, der bilateralen Inselrinde, der bilateralen vorderen und mittleren Kortikalis sowie der Corona radiata.

2. Diffusion Tensor Imaging DTI wird mit einer Einzelschuss-Echo-Planar-Bildgebungssequenz erhalten. Diffusionssensibilisierende Gradienten werden entlang 32 nichtlinearer Richtungen (b = 1000 s/mm2) angelegt, zusammen mit einer Erfassung ohne Diffusionsgewichtung (b = 0 s/mm2). Die Bildgebungsparameter sind 70 kontinuierliche axiale Schichten mit einer Schichtdicke von 2 mm und ohne Lücke, Sichtfeld = 224 x 224 mm2, Wiederholungszeit/Echozeit = 8924/60 ms, Erfassungsmatrix = 112 x 109. Ein paralleler Bildbeschleunigungsfaktor von 2,5 wird verwendet, um die Scanzeit zu reduzieren.

Analyse – Wir werden die FA/ADC-Karte des gesamten Gehirns und die Faserbahnen zwischen verschiedenen ROIs vergleichen, wie oben angegeben. Der statistische Gruppenvergleich der FA/ADC-Werte des gesamten Gehirns wird nach der voxelbasierten traktbasierten räumlichen Statistik (TBSS) durchgeführt, bei der es sich um eine automatisierte Methode zum Vergleich der FA-Werte nach dem Ausrichten von Bildern mehrerer Probanden handelt. Der Vorteil der Anwendung von TBSS liegt in der robusten "voxelweisen" Cross-Subjekt-Statistik, einer besseren Bildausrichtung und der Projektion von Daten auf das gruppengemittelte Traktskelett. Neben der FA/ADC-Analyse des gesamten Gehirns beabsichtigen wir auch, die Faserdichte und FA/ADC-Werte in jedem spezifischen ROI zu vergleichen. Der ROI in den DTI-Daten wird durch Registrierung mit den Strukturdaten und Mapping der ROI-Segmentierungsergebnisse aus den Strukturdaten identifiziert. Die gesamte Hirntraktographie wird durchgeführt und die Dichte der Fasern in jedem ROI wird berechnet und zwischen zwei Gruppen verglichen. Die mittleren FA/ADC-Werte in jedem ROI werden auch zwischen zwei Gruppen verglichen.

Die Tests werden zu Studienbeginn (V1) nur für weibliche Patienten und Kontrollen durchgeführt. Bewertung der funktionellen Neuroimaging (nur weibliche Patienten) Funktionelle MRT – funktionelle Konnektivität im Ruhezustand Für fMRT-Scans im Ruhezustand werden die Probanden angewiesen, ihre Augen für 6 zu schließen Minuten und halte still, ohne einzuschlafen. Probanden, die als nicht konform mit diesen Anweisungen angesehen werden, werden von der Studie ausgeschlossen. Ruhende fMRT-Daten werden unter Verwendung einer für BOLD-Kontrast empfindlichen Einzelschuss-Echoplanarsequenz gesammelt (TR: 2050 ms, TE: 25 ms, Flipwinkel 90o, Plattendicke: 150 mm, Sichtfeld: 205 x 205 mm, Bildmatrix: 64 x 64 , paralleler Bildbeschleunigungsfaktor von 2), um 150 dynamische Scans unter jeder Bedingung zu erfassen. Erfasste BOLD-Bilder haben eine nominelle In-Plane-Auflösung von 3,2 x 3,2 mm und einer zeitlichen Auflösung von 2 s pro dynamischem Scan.

Analyse – Die funktionelle Hirnkonnektivität wird aus den Daten der funktionellen MRT (rs-fMRI) im Ruhezustand abgeleitet und zwischen zwei Gruppen verglichen. Insbesondere werden die rs-fMRT-Daten mit den strukturellen MRT-Daten koregistriert. Neunundneunzig Gehirnregionen werden automatisch partitioniert, indem sie mit dem chinesischen Gehirnatlas mit 90 markierten Regionen kartiert werden. Die Korrelation der Niederfrequenz-Zeitreihendaten wird zwischen jeweils zwei Regionen der 90 Regionen berechnet, auf deren Grundlage eine Konnektivitätsmatrix generiert und mit Schwellenwerten versehen wird, um das funktionelle Gehirnkonnektivitätsnetzwerk aufzubauen. Die globalen, regionalen und lokalen Netzwerkeigenschaften werden dann abgeleitet und zwischen zwei Gruppen verglichen.

Magnetresonanzspektroskopie:

Lokalisierte Protonen-MRS wird durchgeführt, nachdem strukturelle Bilder erhalten wurden, um die Positionierung der interessierenden Volumina in der linken Insula und dem bilateralen prägenualen anterioren cingulären Kortex und dem linken primären somatosensorischen Kortex zu leiten. Der Signalempfang für 1H-MRS wird mit derselben 8-Kanal-Nur-Empfangs-Kopfspule erreicht. Wasserunterdrückte Spektren werden von jeder Region mit einer Größe von 2 x 2 x 2 cm3 unter Verwendung der punktaufgelösten spektroskopischen (PRESS) Sequenz (TR/TE 2000/23 ms) aufgenommen. Eine kurze TE PRESS-Sequenz wird verwendet, um einen optimalen Nachweis von interessierenden Metaboliten wie Glutamat-Glutamin (Glx)-Peaks zu ermöglichen. Optimierungsverfahren für die Spektroskopie umfassen eine automatische Einstellung der Empfängerverstärkungsfrequenz, Shimming zweiter Ordnung und Gradientenabstimmung. Die Wasserunterdrückung wird unter Verwendung einer automatisierten selektiven Inversionswiederherstellungstechnik erreicht. Aus jeder Region werden 128 wasserunterdrückte Signale mit einer spektralen Bandbreite von 1.000 Hz erfasst. Die gemittelten Signale werden exportiert und auf einem Offline-Computer verarbeitet.

MRS-Datenanalyse Die erfassten kurzen TE-Spektren werden mit einem vollautomatischen und benutzerunabhängigen Spektralsoftwarepaket LCModel analysiert, einem Frequenzbereichs-Nachbearbeitungstool, das sich gut zur Quantifizierung komplexer Signale Glx eignet (Ref). Der Vorteil von LCModel besteht darin, dass es Informationen aus dem gesamten chemischen Verschiebungsbereich eines Spektrums verwendet, um die Amplituden der Modellspektren anzupassen. Die für unsere Studie interessanten Metaboliten sind NAA, Cho, mI, Glx, Glutamin, Glutamat, GABA und Kreatinin. Die Metabolitenverhältnisse mI/Cr, Glx/Cr, NAA/Cho, NAA/Cr und Cho/Cr werden basierend auf Spitzenkonzentrationswerten aus der LCModel-Analyse berechnet.

Der Test wird nur bei Patientinnen zu Studienbeginn (V1) und nach medikamentöser Behandlung (V2) durchgeführt.

Randomisierung und Entblindung des Behandlungsarms

Die Randomisierung wird für jedes Geschlecht unabhängig durchgeführt, sodass jede Geschlechtsgruppe (männlich und weiblich) aus 9 Patienten im Behandlungsarm und 9 Patienten im Kontrollarm besteht.

Die zufällige Zuweisungssequenz wird aus einer computergenerierten Liste von Zufallszahlen in Blöcken von 18 erhalten. Die verdeckte Zuweisung erfolgt durch einen unabhängigen Mitarbeiter, der Escitalopram 5 mg/10 mg und Placebo gemäß der computergenerierten Liste kennzeichnet. Der für jede Studiennummer zugeordnete Studienarm wird in einzelne Umschläge mit fortlaufender Studiennummer gedruckt und versiegelt.

Nach dem Sättigungstest zu Studienbeginn (V1) gibt das Forschungspersonal die versiegelte verpackte Studienmedikation gemäß der Studiennummer des Patienten aus, die fortlaufend nach dem Geschlecht des Patienten angegeben wird. Sowohl die Prüfer, das Forschungspersonal als auch die Patienten sind sich während der gesamten Studie der Behandlungszuweisungen nicht bewusst.

Beim letzten Besuch (V2) wird der Studienarm, dem der Patient zugeordnet ist, entblindet, indem der vorbereitete versiegelte Umschlag mit der Studiennummer des Patienten geöffnet wird. Es wird eine ärztliche Konsultation durchgeführt, um auf der Grundlage der Symptomreaktion des Patienten und der aktuellen medikamentösen Behandlung über die weitere Behandlung der Krankheit zu entscheiden. Die weitere Titration (entweder Dosissteigerung oder Ausschleichen) wird nach Ermessen des Arztes auf der Grundlage individueller Reaktionen festgelegt, wenn der Patient der Escitalopram-Gruppe zugeteilt wurde. Der Patient würde sein Krankheitsmanagement in der Spezialklinik des Krankenhauses nach dem letzten Besuch (V2) fortsetzen. Die Medikationsadhärenz wird anhand der Pillenzahl beim letzten Besuch (V2) gemessen.

Follow-up-Fragebogenauswertung:

Die Patienten melden ihre individuellen dyspeptischen und Stimmungssymptome wöchentlich bis Woche 8, indem sie die folgenden selbst auszufüllenden Fragebögen ausfüllen: FGISQ, BAI und BDI. ASI-R wird nur in Woche 8 wiederholt.