Studio SSRI per la dispepsia funzionale (SS)

Valutazione di base:

• Dati demografici: età, sesso
• Misure antropometriche: indice di massa corporea, altezza, peso e circonferenza vita
• FGI Screening Questionnaire (v.3, 20101011) per lo screening dei disturbi gastrointestinali funzionali secondo i criteri di Roma III.
• Verrà registrata la durata dei sintomi dispeptici
• Verrà utilizzato un questionario combinato sui sintomi gastrointestinali funzionali (FGISQ) (versione: FGISQ 20110504) basato sul richiamo degli ultimi 7 giorni per la valutazione di tutti i sintomi gastrointestinali tra cui rigurgito, bruciore di stomaco, dolore epigastrico, pienezza postprandiale, dolore addominale, diarrea, costipazione ecc. Tutte le domande utilizzano una scala Likert a 4 punti (0-3).
• Il Patient Health Questionnaire (PHQ) e la Hospital Anxiety and Depression Scale (HADS) saranno utilizzati per lo screening di disturbi psicologici concomitanti come la depressione e il disturbo d'ansia generalizzato.
• BECK Anxiety Inventory (BAI), BECK Depression Inventory (BDI) e Anxiety Sensitivity Index-Revised (ASI-R) saranno utilizzati per monitorare il cambiamento dello stato dell'umore.
• Intervistatori qualificati eseguono interviste cliniche semi-strutturate utilizzando la versione cinese-bilingue dell'intervista clinica strutturata per i disturbi mentali del DSM-IV per valutare le diagnosi attuali e a vita di disturbi depressivi e d'ansia (solo pazienti di sesso femminile)

Test di sazietà e profilo di grelina:

Dopo un digiuno notturno, ai pazienti viene chiesto di ingerire Guarantee® (1,06 kcal/ml; 22% di grassi, 64% di carboidrati e 14% di proteine) a una velocità costante di 30 ml/min per un test di calorie fisse di 28 minuti (calorie totali : 890,4 kcal). Devono completare una scala di valutazione della pienezza (FRS) a intervalli di 3 minuti (es. 0min, 3min, 6min…). Verrà prelevato un campione di sangue iniziale di 16 ml (10 ml saranno prelevati preprandialmente per la conservazione nella futura identificazione di biomarcatori per disturbi gastrointestinali funzionali e 6 ml per il dosaggio del profilo di grelina e serotonina). Un altro campione di sangue (6 ml) verrà prelevato a 120 minuti per il dosaggio del profilo di grelina e serotonina.

Il test verrà eseguito al basale (V1) e dopo il trattamento farmacologico (V2).

Studi di neuroimaging al basale (solo soggetti di sesso femminile):

1. La risonanza magnetica strutturale verrà eseguita utilizzando uno scanner MRI da 3 Tesla (serie Achieva TX, Philips Healthcare, Best, Paesi Bassi). I pazienti giaceranno supini sul tavolo di scansione MRI. In ogni studio, verranno acquisite immagini strutturali ad alta risoluzione utilizzando una bobina cranica di sola ricezione a 8 canali nell'orientamento trasversale dalla stessa sezione del cervello utilizzando una sequenza sagittale 3D pesata in T1 (TR/TE: 7.4/3.4 ms, campo visivo: 250x250 mm, 285 sezioni contigue, spessore 0,6 mm (RL), matrice di ricostruzione: 240x240, angolo di rotazione 8o).

   Analisi - Morfometria basata su voxel e approcci ROI - Adotteremo la morfometria basata su voxel per individuare le differenze nella materia bianca e nella materia grigia a livello globale. Il volume delle strutture di interesse sarà quantificato dopo la segmentazione registrandosi automaticamente con il modello cerebrale (con etichettatura dell'atlante) che abbiamo costruito sulla base della risonanza magnetica cerebrale strutturale cinese. Il volume delle regioni di interesse sarà confrontato tra FD e gruppi di controllo normali, tra cui la corteccia prefrontale ventrolaterale sinistra, la corteccia prefrontale dorsolaterale, le cortecce insulari bilaterali, le cortecce bilaterali anteriore e mediocingolata, così come la corona radiata.

2. L'imaging del tensore di diffusione DTI sarà ottenuto utilizzando una sequenza di imaging planare eco a colpo singolo. Gradienti di sensibilizzazione alla diffusione saranno applicati lungo 32 direzioni non lineari (b = 1000 s/mm2), unitamente ad un'acquisizione senza pesatura in diffusione (b = 0 s/mm2). I parametri di imaging saranno 70 sezioni assiali continue con uno spessore della sezione di 2 mm e senza gap, campo visivo = 224x224 mm2, tempo di ripetizione/tempo di eco = 8924/60 ms, matrice di acquisizione = 112x109. Verrà utilizzato un fattore di accelerazione dell'imaging parallelo di 2,5 per ridurre il tempo di scansione.

Analisi- Confronteremo l'intera mappa FA/ADC del cervello e i tratti di fibre tra le diverse ROI come indicato sopra. Il confronto statistico di gruppo dei valori FA/ADC dell'intero cervello sarà eseguito seguendo la statistica spaziale basata su tratto basata su voxel (TBSS), che è un metodo automatizzato per confrontare i valori FA dopo aver allineato le immagini di più soggetti. Il vantaggio dell'applicazione di TBSS risiede nelle robuste statistiche cross-subject "voxel-wise", nel migliore allineamento dell'immagine e nella proiezione dei dati sullo scheletro del tratto medio di gruppo. A parte l'analisi FA/ADC dell'intero cervello, intendiamo anche confrontare la densità delle fibre e i valori FA/ADC in ciascuna specifica ROI. Il ROI nei dati DTI sarà identificato registrandosi con i dati strutturali e mappando i risultati della segmentazione del ROI dai dati strutturali. Verrà eseguita l'intera trattografia cerebrale e la densità delle fibre in ogni ROI sarà calcolata e confrontata tra i due gruppi. Verranno inoltre confrontati i valori medi di FA/ADC in ciascuna ROI tra i due gruppi.

I test verranno eseguiti al basale (V1) solo per pazienti di sesso femminile e controlli. Valutazione funzionale di neuroimaging (solo pazienti di sesso femminile) MRI funzionale - connettività funzionale a riposo Per la scansione fMRI a riposo, i soggetti verranno istruiti a tenere gli occhi chiusi per 6 minuti e resta fermo senza addormentarti. I soggetti ritenuti non conformi a queste istruzioni saranno esclusi dallo studio. I dati fMRI a riposo saranno raccolti utilizzando una sequenza eco-planare single-shot sensibile al contrasto BOLD (TR: 2050 ms, TE: 25 ms, angolo di rotazione 90o, spessore della lastra: 150 mm, campo visivo: 205x205 mm, matrice dell'immagine: 64x64 , fattore di accelerazione dell'imaging parallelo di 2) per acquisire 150 scansioni dinamiche in ciascuna condizione. Le immagini BOLD acquisite avranno una risoluzione nominale nel piano di 3.2x3.2 mm e una risoluzione temporale di 2 s per scansione dinamica.

Analisi- La connettività cerebrale funzionale sarà derivata dai dati della risonanza magnetica funzionale dello stato di riposo (rs-fMRI) e confrontata tra due gruppi. In particolare, i dati rs-fMRI saranno co-registrati con i dati strutturali MRI. Novantanove regioni del cervello verranno automaticamente partizionate mappando con l'atlante cinese del cervello con 90 regioni etichettate. La correlazione dei dati delle serie temporali a bassa frequenza sarà calcolata tra ogni due regioni tra le 90 regioni, sulla base delle quali verrà generata una matrice di connettività e soglia per costruire la rete di connettività cerebrale funzionale. Le caratteristiche della rete globale, regionale e locale verranno quindi derivate e confrontate tra i due gruppi.

Spettroscopia di risonanza magnetica:

La MRS protonica localizzata sarà eseguita dopo che sono state ottenute immagini strutturali per guidare il posizionamento dei volumi di interesse nell'insula sinistra e nella corteccia cingolata anteriore pregenuale bilaterale e nella corteccia somatosensoriale primaria sinistra. La ricezione del segnale per 1H-MRS sarà ottenuta utilizzando la stessa head coil di sola ricezione a 8 canali. Spettri soppressi in acqua saranno acquisiti da ciascuna regione che misura 2 x 2 x 2 cm3 utilizzando la sequenza spettroscopica point-resolved (PRESS) (TR/TE 2000/23 ms). Verrà impiegata una breve sequenza TE PRESS per consentire una rilevazione ottimale dei metaboliti di interesse come i picchi di glutammato-glutammina (Glx). Le procedure di ottimizzazione per la spettroscopia comprenderanno la regolazione automatica della frequenza del guadagno del ricevitore, lo shimming di secondo ordine e la sintonizzazione del gradiente. La soppressione dell'acqua sarà ottenuta utilizzando una tecnica di recupero dell'inversione selettiva automatizzata. Da ciascuna regione verranno acquisiti 128 segnali soppressi dall'acqua a una larghezza di banda spettrale di 1.000 Hz. I segnali mediati verranno esportati ed elaborati su un computer offline.

Analisi dei dati MRS Gli spettri TE brevi acquisiti saranno analizzati utilizzando un pacchetto software spettrale completamente automatizzato e indipendente dall'utente LCModel, uno strumento di post-elaborazione nel dominio della frequenza che ben si adatta alla quantificazione di segnali complessi Glx (ref). Il vantaggio di LCModel è che utilizza le informazioni dall'intero intervallo di spostamento chimico di uno spettro per adattarsi alle ampiezze degli spettri del modello. I metaboliti di interesse nel nostro studio saranno NAA, Cho, mI, Glx, glutammina, glutammato, GABA e creatinina. I rapporti dei metaboliti mI/Cr, Glx/Cr, NAA/Cho, NAA/Cr e Cho/Cr saranno calcolati in base ai valori di concentrazione di picco ottenuti dall'analisi LCModel.

Il test verrà eseguito al basale (V1) e dopo il trattamento farmacologico (V2) solo per le pazienti di sesso femminile.

Randomizzazione e apertura del braccio di trattamento

La randomizzazione viene eseguita per ogni genere in modo indipendente, in modo che ogni gruppo di genere (maschile e femminile) sia composto da 9 pazienti nel braccio di trattamento e 9 pazienti nel braccio di controllo.

La sequenza di assegnazione casuale è ottenuta da un elenco generato dal computer di numeri casuali in blocchi di 18. L'assegnazione nascosta è ottenuta da uno staff indipendente che etichetta l'Escitalopram 5 mg/10 mg e il placebo secondo l'elenco generato dal computer. Il braccio dello studio assegnato per ciascun numero di studio viene stampato e sigillato in singole buste di numero di studio consecutivo.

Dopo il test di sazietà al basale (V1), il personale di ricerca erogherà il farmaco in studio confezionato sigillato in base al numero di studio del paziente che viene fornito in ordine consecutivo in base al sesso del paziente. Sia i ricercatori, il personale di ricerca che i pazienti non sono a conoscenza degli incarichi di trattamento durante lo studio.

Alla visita finale (V2), il braccio dello studio a cui è assegnato il paziente verrà aperto aprendo la busta sigillata preparata con il numero dello studio del paziente. Verrà fornita la consultazione del medico per decidere un'ulteriore gestione della malattia in base alla risposta dei sintomi del paziente e al trattamento farmacologico in corso. Un'ulteriore titolazione (aumento o diminuzione della dose) sarà determinata a discrezione del medico in base alle risposte individuali se il paziente è stato assegnato al gruppo Escitalopram. Il paziente avrebbe continuato la sua gestione della malattia nella clinica specialistica dell'ospedale dopo la visita finale (V2). L'aderenza al farmaco è misurata dal conteggio delle pillole alla visita finale (V2).

Valutazione del questionario di follow-up:

I pazienti segnaleranno i loro sintomi individuali dispeptici e dell'umore su base settimanale fino alla settimana 8 completando i seguenti questionari autosomministrati: FGISQ, BAI e BDI. ASI-R si ripeterà solo alla settimana 8.