Zkouška fáze I kombinace AZD2014 a týdenního paklitaxelu. (TAX-TORC)

Kritéria pro zařazení:

1. Histologicky nebo cytologicky prokázaný solidní nádor, refrakterní na konvenční léčbu nebo pro který neexistuje konvenční terapie nebo je pacientem odmítána, nebo kde je léčba paklitaxelem vhodnou léčebnou možností. Pacientky zařazené do expanzní fáze musí mít pouze recidivující karcinom vaječníků, vejcovodů nebo primární peritoneální karcinom.
2. Pacienti, kteří podstoupili konvenční léčbu a kde je paklitaxel vhodný. V případech, kdy je paklitaxel vhodný, ale pacienti jej ještě nedostali, může být pacient zařazen po diskusi mezi odesílajícím onkologem a hlavním zkoušejícím.
3. Předpokládaná délka života minimálně 12 týdnů
4. Stav výkonu ECOG 0-1
5. Ženy by měly používat adekvátní antikoncepční opatření, neměly by kojit a musí mít negativní těhotenský test před zahájením léčby, pokud jsou v plodném věku, nebo musí mít důkaz o tom, že nemohou otěhotnět.
6. Muži by měli být ochotni používat bariérovou antikoncepci, tj. kondomy
7. Měřitelné nebo hodnotitelné onemocnění. Pacienti zařazení do expanzní fáze by měli mít měřitelné onemocnění podle kritérií RECIST v1.1

8. Hematologické a biochemické indexy v rozmezích uvedených níže. Tato měření musí být provedena do jednoho týdne (den -7 až den 1), než pacient vstoupí do studie.

   • Hemoglobin (Hb) ≥ 9,0 g/dl
   • Absolutní počet neutrofilů ≥ 1,5 x 109/l
   • Počet krevních destiček ≥ 100 x 109/l
   • Sérový bilirubin ≤ 1,5 x horní hranice normálu (ULN)
   • Alaninaminotransferáza (ALT) nebo aspartátaminotransferáza (AST) ≤ 2,5 x (ULN), pokud nejsou žádné prokazatelné jaterní metastázy nebo ≤ 5krát ULN v přítomnosti jaterních metastáz
   • Alkalická fosfatáza (ALP) < 5 x ULN
   • Clearance kreatininu ≥ 50 ml/min (nekorigovaná hodnota) NEBO Sérový kreatinin ≤ 1,5 x ULN
   • Glukóza nalačno ≤ 125 mg/dl (7 mmol/l)
   • Erytrocyt-HbA1c ≤ 59 mmol/mol
9. 18 let nebo více
10. Písemný (podepsaný a datovaný) informovaný souhlas a schopnost spolupracovat s léčbou a sledováním

Kritéria vyloučení:

1. Radioterapie (s výjimkou paliativních důvodů), chemoterapie, endokrinní terapie nebo imunoterapie během předchozích 3 týdnů (4 týdnů u hodnocených léčivých přípravků a 6 týdnů u nitrosomočovin a mitomycinu-C) před léčbou.

   N.B. Výjimkou jsou pacienti dostávající týdenní taxol jako standardní péči, u kterých nedošlo k částečné nebo úplné odpovědi po 6 až 12 týdenních dávkách. Tito pacienti by měli přerušit svou týdenní léčbu taxolem a mohou být zařazeni do fáze expanze dávky bez vymývacího období.

2. Toxicita CTCAE stupně 1 nebo vyšší z předchozí systémové protinádorové léčby před první dávkou studijní léčby (s výjimkou alopecie)
3. Známé leptomeningeální postižení, mozkové metastázy nebo komprese míchy
4. Známá přecitlivělost (>2. stupeň) na taxany, léky obsahující Cremophor, AZD2014 nebo strukturně/chemicky podobné léky
5. Nevyřešená obstrukce střev
6. Současná refrakterní nevolnost a zvracení, chronické gastrointestinální onemocnění, neschopnost spolknout formulovaný přípravek nebo předchozí významná resekce střeva, která by bránila adekvátní absorpci AZD2014
7. Pacienti s diabetem typu I nebo nekontrolovaným typem II (HbA1c >59 mmol/mol hodnoceno lokálně) podle posouzení zkoušejícího
8. Velký chirurgický zákrok do 4 týdnů před vstupem do studie (s výjimkou umístění cévního vstupu) nebo menší chirurgický zákrok do 2 týdnů od vstupu do studie, ze kterého se pacient ještě nezotavil
9. Léčba warfarinem. Pacienti užívající warfarin pro DVT/PE mohou být převedeni na LMWH.

10. Silné a středně silné inhibitory a induktory CYP3A4/5, pokud se užívají během uvedených vymývacích období:

    • Inhibitory (kompetitivní): ketokonazol, itrakonazol, indinavir, saquinovir, nelfinavir, atazanavir, amprenavir, fosamprenavir, troleandomycin, telithromycin, flukonazol, nefazodon, cimetidin, aprepitant, mikonazol (minimální období 1 týden, 27 týdnů flumiodaramin) minimální doba vymývání)
    • Inhibitory (časově závislé): erythromycin, klarithromycin, verapamil, ritonavir, diltiazem (minimální 2 týdny vymývací perioda)
    • Induktory: fenytoin, rifampicin, třezalka tečkovaná, karbamazepin, primidon, griseofulvin, barbituráty, troglitazon, pioglitazon, oxkarbazepin, nevirapin, efavirenz, rifabutin (minimální vymývací období 3 týdny) a fenobarbiton (5 týdnů)

11. Silné a středně silné inhibitory a induktory CYP2C8, pokud se užívají během uvedených vymývacích období:

    • Inhibitory: Gemfibrozil, trimethoprim, glitazony, montelukast, kvercetin (minimální doba vymývání 1 týden)
    • Induktory: Rifampicin (minimální doba vymývání 3 týdny)
12. Při vysokém zdravotním riziku z důvodu nezhoubného systémového onemocnění včetně aktivní nekontrolované infekce, např. intersticiální onemocnění plic, těžké poškození jater, nekontrolované chronické onemocnění ledvin
13. Je známo, že je sérologicky pozitivní na hepatitidu B, hepatitidu C nebo virus lidské imunodeficience (HIV).

14. Pacienti, kteří v současnosti nebo v předchozích 12 měsících prodělali některý z následujících postupů nebo stavů:

    • bypass koronární tepny
    • angioplastika
    • cévní stent
    • infarkt myokardu (IM)
    • nekontrolovaná angina pectoris
    • městnavé srdeční selhání NYHA stupeň 2
    • ventrikulární arytmie vyžadující nepřetržitou léčbu
    • supraventrikulární arytmie včetně FS, které jsou nekontrolované
    • Torsades de Pointes
    • hemoragická nebo trombotická mrtvice, včetně přechodných ischemických záchvatů nebo jakéhokoli jiného krvácení do centrálního nervového systému
15. Klidové EKG s měřitelným intervalem QTc > 470 ms ms ve 2 nebo více časových bodech během 24 hodin.
16. Souběžně užívané léky, o kterých je známo, že prodlužují QT interval, nebo s faktory, které zvyšují riziko prodloužení QTc nebo riziko arytmických příhod (jako je srdeční selhání, hypokalémie, vrozený syndrom dlouhého QT intervalu, rodinná anamnéza syndromu dlouhého QT) nebo nevysvětlitelná náhlá smrt do 40 let let věku. Nemožnost přerušit léčbu látkami označenými jako látky s rizikem Torsades de Pointes kvůli prodloužení QT intervalu (viz Příloha 5)
17. Dysfunkce levé komory (LV) (LVEF mimo institucionální rozsah normálu) pomocí MUGA nebo echokardiogramu.
18. Současné malignity jiných typů, s výjimkou adekvátně léčeného in situ karcinomu děložního čípku, dělohy a bazaliomu nebo spinocelulárního karcinomu kůže. Do studie jsou způsobilí pacienti, kteří přežili rakovinu, kteří podstoupili potenciálně kurativní terapii pro předchozí maligní onemocnění, nemají žádné známky tohoto onemocnění po dobu tří let nebo déle a je u nich považováno za zanedbatelné riziko recidivy.
19. Před transplantací kostní dřeně nebo jste podstoupili rozsáhlou radioterapii na více než 25 % kostní dřeně během osmi týdnů od zahájení studie
20. Pacienti, kteří se účastní nebo plánují účastnit se jiné intervenční klinické studie během této studie. Účast na pozorovací studii je přijatelná.
21. Jakýkoli jiný stav, který by podle názoru zkoušejícího neučinil pacienta dobrým kandidátem pro klinickou studii.