Az AZD2014 és a heti paklitaxel kombinációjának I. fázisú vizsgálata. (TAX-TORC)

Bevételi kritériumok:

1. Szövettani vagy citológiailag igazolt szolid daganat. Hagyományos kezelésre ellenálló, vagy amelyre nem létezik hagyományos terápia, vagy a beteg elutasítja azt, vagy ahol a paclitaxel kezelés megfelelő kezelési lehetőség. Az expanziós fázisba bevont betegeknek csak visszatérő petefészek-, petevezeték- vagy elsődleges peritoneális rákja lehet.
2. Olyan betegek, akik hagyományos kezelésben részesültek, és ahol a paklitaxel megfelelő. Azokban az esetekben, amikor a paklitaxel megfelelő, de a betegek még nem kapták meg, a beteget a beutaló onkológus és a vizsgálóvezető közötti megbeszélést követően be lehet vonni.
3. A várható élettartam legalább 12 hét
4. ECOG teljesítmény állapota 0-1
5. A nőknek megfelelő fogamzásgátló módszert kell alkalmazniuk, nem szoptathatnak, és negatív terhességi tesztet kell végezniük az adagolás megkezdése előtt, ha fogamzóképes korban vannak, vagy ha nem fogamzóképes korúak.
6. A férfi betegeknek hajlandónak kell lenniük akadálymentes fogamzásgátlásra, azaz óvszer használatára
7. Mérhető vagy értékelhető betegség. Az expanziós szakaszba bevont betegeknek a RECIST v1.1 kritériumai szerint mérhető betegséggel kell rendelkezniük

8. Hematológiai és biokémiai indexek az alábbi tartományokban. Ezeket a méréseket egy héten belül (-7. naptól 1. napig) kell elvégezni, mielőtt a beteg részt vesz a vizsgálatban.

   • Hemoglobin (Hb) ≥ 9,0 g/dl
   • Abszolút neutrofilszám ≥ 1,5 x 109/L
   • Thrombocytaszám ≥ 100 x 109/L
   • A szérum bilirubin ≤ 1,5-szerese a normál felső határának (ULN)
   • Alanin-aminotranszferáz (ALT) vagy aszpartát-aminotranszferáz (AST) ≤ 2,5-szerese (ULN), ha nincs kimutatható májmetasztázis, vagy ≤ 5-szöröse a normálérték felső határának májmetasztázisok jelenlétében
   • Alkáli foszfatáz (ALP) < 5 x ULN
   • Kreatinin-clearance ≥ 50 ml/perc (nem korrigált érték) VAGY Szérum kreatinin ≤ 1,5 x ULN
   • Éhgyomri glükóz ≤ 125 mg/dl (7 mmol/L)
   • Eritrocita-HbA1c ≤ 59 mmol/mol
9. 18 éves vagy idősebb
10. írásos (aláírt és keltezett) tájékozott beleegyezés, és képesnek kell lennie együttműködni a kezelésben és a nyomon követésben

Kizárási kritériumok:

1. Sugárterápia (kivéve palliatív okokból), kemoterápia, endokrin terápia vagy immunterápia a kezelést megelőző 3 hétben (4 hét vizsgálati gyógyszerkészítmények és 6 hét nitrozoureák és Mitomicin-C esetén).

   N.B. Ez alól kivételt képeznek azok a betegek, akik heti rendszerességgel taxolt kapnak, és akik 6-12 heti adag után nem reagáltak részlegesen vagy teljes mértékben. Az ilyen betegeknek abba kell hagyniuk a heti taxol-kezelést, és kimosási időszak nélkül be kell vonni őket a dózis-kiterjesztési fázisba.

2. CTCAE 1. fokozatú vagy magasabb fokú toxicitás a korábbi szisztémás rákellenes kezelésből a vizsgálati kezelés első dózisa előtt (kivéve az alopecia)
3. Ismert leptomeningeális érintettség, agyi metasztázisok vagy gerincvelő-kompresszió
4. Ismert túlérzékenység (>2. fokozat) taxánokkal, Cremophort, AZD2014-et vagy szerkezetileg/kémiailag hasonló gyógyszerekkel szemben
5. Megoldatlan bélelzáródás
6. Jelenlegi refrakter hányinger és hányás, krónikus gyomor-bélrendszeri betegség, a készítmény lenyelésének képtelensége vagy korábbi jelentős bélreszekció, amely kizárná az AZD2014 megfelelő felszívódását
7. I-es típusú vagy nem kontrollált II-es típusú cukorbetegségben szenvedő betegek (HbA1c >59 mmol/mol lokálisan meghatározva), a vizsgáló megítélése szerint
8. Nagy műtét a vizsgálatba való belépés előtt 4 héten belül (kivéve a vaszkuláris hozzáférés elhelyezését), vagy kisebb műtét a vizsgálatba való belépést követő 2 héten belül, és amelyből a beteg még nem gyógyult meg
9. Kezelés warfarinnal. A MVT/PE miatt warfarint szedő betegek LMWH-vá alakíthatók.

10. A CYP3A4/5 erős és mérsékelt inhibitorai és induktorai, ha a megadott kiürülési időszakon belül veszik be:

    • Inhibitorok (kompetitív): ketokonazol, itrakonazol, indinavir, szakinovir, nelfinavir, atazanavir, amprenavir, fozamprenavir, troleandomycin, telitromicin, flukonazol, nefazodon, cimetidin, aprepitant, mikonazol, minimum 2 hét, aminoxdaromin (2 hét) minimális kimosási idő)
    • Inhibitorok (időfüggő): eritromicin, klaritromicin, verapamil, ritonavir, diltiazem (minimális kiürülési idő 2 hét)
    • Induktorok: fenitoin, rifampicin, orbáncfű, karbamazepin, primidon, grizeofulvin, barbiturátok, troglitazon, pioglitazon, oxkarbazepin, nevirapin, efavirenz, rifabutin (minimum 3 hetes kimosódási idő) és fenobarbitin minimum 5 hetes periódus

11. Erős és mérsékelt CYP2C8 inhibitorok és induktorok, ha a megadott kiürülési időszakon belül veszik be:

    • Inhibitorok: Gemfibrozil, trimetoprim, glitazonok, montelukaszt, kvercetin (minimum 1 hét kimosási idő)
    • Induktorok: Rifampicin (minimum 3 hét kimosási időszak)
12. Magas egészségügyi kockázatnak kitéve nem rosszindulatú szisztémás betegség miatt, beleértve az aktív, kontrollálatlan fertőzést, pl. intersticiális tüdőbetegség, súlyos májkárosodás, nem kontrollált krónikus vesebetegség
13. Szerológiailag pozitív hepatitis B-re, hepatitis C-re vagy humán immundeficiencia vírusra (HIV).

14. Betegek, akik az alábbi eljárások vagy állapotok bármelyikét tapasztalták jelenleg vagy az elmúlt 12 hónapban:

    • koszorúér bypass graft
    • angioplasztika
    • vaszkuláris stent
    • szívinfarktus (MI)
    • kontrollálatlan angina pectoris
    • pangásos szívelégtelenség, NYHA 2. fokozat
    • folyamatos kezelést igénylő kamrai aritmiák
    • szupraventrikuláris aritmiák, beleértve az AF-et is, amelyek nem kontrollálhatók
    • Torsades de Pointes
    • vérzéses vagy trombózisos stroke, beleértve az átmeneti ischaemiás rohamokat vagy bármely más központi idegrendszeri vérzést
15. Nyugalmi EKG >470 msec mérhető QTc-intervallumtal 2 vagy több időpontban 24 órán belül.
16. Egyidejűleg alkalmazott gyógyszerek, amelyekről ismert, hogy megnyújtják a QT-intervallumot, vagy olyan tényezőkkel, amelyek növelik a QTc-megnyúlás kockázatát vagy az aritmiás események kockázatát (például szívelégtelenség, hypokalaemia, veleszületett hosszú QT-szindróma, hosszú QT-szindróma a családban), vagy 40 év alatti megmagyarázhatatlan hirtelen halál éves korig. Képtelenség abbahagyni a gyógyszeres kezelést olyan szerekkel, amelyek a QT-megnyúlás miatt Torsades de Pointes kockázatát hordozzák magukban (lásd 5.
17. Bal kamrai (LV) diszfunkció (LVEF a normál intézményi tartományon kívül) MUGA vagy Echocardiogram alapján.
18. Aktuális egyéb típusú rosszindulatú daganatok, kivéve a megfelelően kezelt kúpbiopsziás in situ méhnyakrákot, méh- és bazális vagy laphámrákot. A vizsgálatban részt vehetnek azok a ráktúlélők, akik egy korábbi rosszindulatú daganat miatt potenciálisan gyógyító terápián estek át, és legalább három éve nincs bizonyítékuk a betegségre, és elhanyagolhatónak tartják a kiújulás kockázatát.
19. Korábbi csontvelő-transzplantáció, vagy kiterjedt sugárkezelésen esett át a csontvelő több mint 25%-ára a vizsgálat megkezdését követő nyolc héten belül
20. Azok a betegek, akik ebben a vizsgálatban vesznek részt vagy terveznek részt venni egy másik intervenciós klinikai vizsgálatban. Megfigyeléses vizsgálatban való részvétel elfogadható.
21. Bármilyen egyéb olyan állapot, amely a vizsgáló véleménye szerint nem teszi a pácienst megfelelő jelöltté a klinikai vizsgálatra.