Eine Phase-I-Studie zur Kombination von AZD2014 und Weekly Paclitaxel. (TAX-TORC)

Einschlusskriterien:

1. Histologisch oder zytologisch nachgewiesener solider Tumor, der auf eine konventionelle Behandlung nicht anspricht oder für den es keine konventionelle Therapie gibt oder der vom Patienten abgelehnt wird, oder bei dem die Behandlung mit Paclitaxel eine geeignete Behandlungsoption darstellt. Patienten, die in die Expansionsphase aufgenommen werden, dürfen nur an rezidivierendem Eierstock-, Eileiter- oder primärem Peritonealkrebs leiden.
2. Patienten, die eine konventionelle Behandlung erhalten haben und bei denen Paclitaxel geeignet ist. In Fällen, in denen Paclitaxel geeignet ist, der Patient es aber noch nicht erhalten hat, kann der Patient nach Rücksprache zwischen dem überweisenden Onkologen und dem Hauptprüfarzt aufgenommen werden.
3. Lebenserwartung von mindestens 12 Wochen
4. ECOG-Leistungsstatus von 0-1
5. Frauen sollten angemessene Verhütungsmaßnahmen anwenden, nicht stillen und vor Beginn der Dosierung einen negativen Schwangerschaftstest vorweisen, wenn sie im gebärfähigen Alter sind oder nachweislich kein gebärfähiges Potenzial haben
6. Männliche Patienten sollten bereit sein, Barriere-Verhütungsmittel, also Kondome, zu verwenden
7. Messbare oder auswertbare Krankheit. Patienten, die in die Expansionsphase aufgenommen werden, sollten eine nach RECIST v1.1-Kriterien messbare Erkrankung aufweisen

8. Hämatologische und biochemische Indizes innerhalb der unten aufgeführten Bereiche. Diese Messungen müssen innerhalb einer Woche (Tag -7 bis Tag 1) durchgeführt werden, bevor der Patient an der Studie teilnimmt.

   • Hämoglobin (Hb) ≥ 9,0 g/dl
   • Absolute Neutrophilenzahl ≥ 1,5 x 109/L
   • Thrombozytenzahl ≥ 100 x 109/L
   • Serumbilirubin ≤ 1,5 x Obergrenze des Normalwerts (ULN)
   • Alanin-Aminotransferase (ALT) oder Aspartat-Aminotransferase (AST) ≤ 2,5 x (ULN), wenn keine nachweisbaren Lebermetastasen vorliegen, oder ≤ 5-fache ULN bei Vorliegen von Lebermetastasen
   • Alkalische Phosphatase (ALP) < 5 x ULN
   • Kreatinin-Clearance ≥ 50 ml/min (unkorrigierter Wert) ODER Serumkreatinin ≤ 1,5 x ULN
   • Nüchternglukose ≤ 125 mg/dL (7 mmol/L)
   • Erythrozyten-HbA1c ≤ 59 mmol/mol
9. 18 Jahre oder älter
10. Schriftliche (unterschriebene und datierte) Einverständniserklärung und Fähigkeit zur Mitarbeit bei der Behandlung und Nachsorge

Ausschlusskriterien:

1. Strahlentherapie (außer aus palliativen Gründen), Chemotherapie, endokrine Therapie oder Immuntherapie während der letzten 3 Wochen (4 Wochen für Prüfpräparate und 6 Wochen für Nitrosoharnstoffe und Mitomycin-C) vor der Behandlung.

   Hinweis: Ausnahmen hiervon bilden Patienten, die standardmäßig wöchentlich Taxol erhalten und nach 6 bis 12 wöchentlichen Dosen kein teilweises oder vollständiges Ansprechen zeigten. Diese Patienten sollten ihre wöchentliche Taxolbehandlung abbrechen und können ohne Auswaschphase in die Dosiserweiterungsphase aufgenommen werden.

2. CTCAE-Toxizitäten Grad 1 oder höher aus einer früheren systemischen Krebstherapie vor der ersten Dosis der Studienbehandlung (mit Ausnahme von Alopezie)
3. Bekannte leptomeningeale Beteiligung, Hirnmetastasen oder Rückenmarkskompression
4. Bekannte Überempfindlichkeit (>Grad 2) gegen Taxane, Arzneimittel, die Cremophor, AZD2014 oder strukturell/chemisch ähnliche Arzneimittel enthalten
5. Ungelöster Darmverschluss
6. Aktuelle refraktäre Übelkeit und Erbrechen, chronische Magen-Darm-Erkrankung, Unfähigkeit, das formulierte Produkt zu schlucken oder frühere erhebliche Darmresektion, die eine ausreichende Absorption von AZD2014 ausschließen würde
7. Patienten mit Diabetes Typ I oder unkontrolliertem Typ II (HbA1c > 59 mmol/mol lokal bestimmt) nach Beurteilung durch den Prüfer
8. Größere Operation innerhalb von 4 Wochen vor Studienbeginn (ausgenommen Platzierung eines Gefäßzugangs) oder kleinere Operation innerhalb von 2 Wochen nach Studienbeginn, von der sich der Patient noch nicht erholt hat
9. Behandlung mit Warfarin. Patienten, die wegen TVT/PE Warfarin einnehmen, können auf NMH umgestellt werden.

10. Starke und mäßige Inhibitoren und Induktoren von CYP3A4/5, wenn sie innerhalb der angegebenen Auswaschzeiten eingenommen werden:

    • Inhibitoren (kompetitiv): Ketoconazol, Itraconazol, Indinavir, Saquinovir, Nelfinavir, Atazanavir, Amprenavir, Fosamprenavir, Troleandomycin, Telithromycin, Fluconazol, Nefazodon, Cimetidin, Aprepitant, Miconazol, Fluvoxamin (mindestens 1 Woche Auswaschzeit), Amiodaron (27 Wochen). Mindestauswaschzeit)
    • Inhibitoren (zeitabhängig): Erythromycin, Clarithromycin, Verapamil, Ritonavir, Diltiazem (Mindestauswaschzeit 2 Wochen)
    • Induktoren: Phenytoin, Rifampicin, Johanniskraut, Carbamazepin, Primidon, Griseofulvin, Barbiturate, Troglitazon, Pioglitazon, Oxcarbazepin, Nevirapin, Efavirenz, Rifabutin (Mindestauswaschzeit 3 ​​Wochen) und Phenobarbiton (Mindestauswaschzeit 5 Wochen)

11. Starke und mäßige Inhibitoren und Induktoren von CYP2C8, wenn sie innerhalb der angegebenen Auswaschzeiträume eingenommen werden:

    • Inhibitoren: Gemfibrozil, Trimethoprim, Glitazone, Montelukast, Quercetin (Mindestauswaschzeit 1 Woche)
    • Induktoren: Rifampicin (Mindestauswaschzeit 3 ​​Wochen)
12. Hohes medizinisches Risiko aufgrund einer nicht bösartigen systemischen Erkrankung, einschließlich einer aktiven unkontrollierten Infektion, z. B. interstitielle Lungenerkrankung, schwere Leberfunktionsstörung, unkontrollierte chronische Nierenerkrankung
13. Bekanntermaßen serologisch positiv auf Hepatitis B, Hepatitis C oder das humane Immundefizienzvirus (HIV).

14. Patienten, bei denen derzeit oder in den letzten 12 Monaten einer der folgenden Eingriffe oder Zustände aufgetreten ist:

    • Koronararterien-Bypass-Transplantat
    • Angioplastie
    • Gefäßstent
    • Myokardinfarkt (MI)
    • unkontrollierte Angina pectoris
    • Herzinsuffizienz NYHA Grad 2
    • ventrikuläre Arrhythmien, die eine kontinuierliche Therapie erfordern
    • supraventrikuläre Arrhythmien einschließlich Vorhofflimmern, die unkontrolliert sind
    • Torsades de Pointes
    • hämorrhagischer oder thrombotischer Schlaganfall, einschließlich vorübergehender ischämischer Anfälle oder anderer Blutungen im Zentralnervensystem
15. Ruhe-EKG mit messbarem QTc-Intervall von >470 ms ms zu 2 oder mehr Zeitpunkten innerhalb eines 24-Stunden-Zeitraums.
16. Begleitmedikamente, von denen bekannt ist, dass sie das QT-Intervall verlängern, oder mit Faktoren, die das Risiko einer QTc-Verlängerung oder das Risiko arrhythmischer Ereignisse (wie Herzinsuffizienz, Hypokaliämie, angeborenes Long-QT-Syndrom, Familienanamnese eines Long-QT-Syndroms) oder einen ungeklärten plötzlichen Tod unter 40 Jahren erhöhen Alter. Unfähigkeit, die Medikation mit Wirkstoffen abzubrechen, bei denen aufgrund der QT-Verlängerung ein Torsades-de-Pointes-Risiko besteht (siehe Anhang 5)
17. Dysfunktion des linken Ventrikels (LV) (LVEF außerhalb des institutionellen Normalbereichs) durch MUGA oder Echokardiogramm.
18. Aktuelle maligne Erkrankungen anderer Art, mit Ausnahme von ausreichend behandelten, durch Kegelbiopsie in situ gewonnenen Karzinomen des Gebärmutterhalses, der Gebärmutter und Basal- oder Plattenepithelkarzinomen der Haut. An der Studie teilnehmen können Krebsüberlebende, die sich einer potenziell kurativen Therapie für eine frühere bösartige Erkrankung unterzogen haben, seit drei Jahren oder länger keine Anzeichen dieser Krankheit haben und bei denen davon ausgegangen wird, dass das Risiko eines erneuten Auftretens vernachlässigbar gering ist.
19. Vorherige Knochenmarktransplantation oder umfassende Strahlentherapie von mehr als 25 % des Knochenmarks innerhalb von acht Wochen nach Beginn der Studie
20. Patienten, die während dieser Studie an einer anderen interventionellen klinischen Studie teilnehmen oder dies planen. Die Teilnahme an einem Beobachtungsversuch ist akzeptabel.
21. Jeder andere Zustand, der den Patienten nach Ansicht des Prüfarztes nicht zu einem geeigneten Kandidaten für die klinische Studie macht.