Faza I badania połączenia AZD2014 i tygodniowego paklitakselu. (TAX-TORC)

Kryteria przyjęcia:

1. Guz lity potwierdzony histologicznie lub cytologicznie. oporny na leczenie konwencjonalne lub w przypadku którego nie istnieje konwencjonalna terapia lub jest odrzucana przez pacjenta, lub gdy leczenie paklitakselem jest odpowiednią opcją terapeutyczną. Pacjenci włączeni do fazy ekspansji muszą mieć tylko nawracającego raka jajnika, jajowodu lub pierwotnego raka otrzewnej.
2. Pacjenci, którzy byli leczeni konwencjonalnie i u których wskazane jest podanie paklitakselu. W przypadkach, gdy paklitaksel jest odpowiedni, ale pacjenci jeszcze go nie otrzymali, pacjent może zostać włączony po omówieniu przez kierującego onkologa i głównego badacza.
3. Oczekiwana długość życia co najmniej 12 tygodni
4. Stan wydajności ECOG 0-1
5. Kobiety powinny stosować odpowiednie środki antykoncepcyjne, nie powinny karmić piersią i muszą mieć ujemny wynik testu ciążowego przed rozpoczęciem dawkowania, jeśli mogą zajść w ciążę lub muszą mieć dowody na to, że nie mogą zajść w ciążę
6. Pacjenci płci męskiej powinni być chętni do stosowania mechanicznych środków antykoncepcyjnych, tj. prezerwatyw
7. Mierzalna lub możliwa do oceny choroba. Pacjenci włączeni do fazy ekspansji powinni mieć mierzalną chorobę według kryteriów RECIST v1.1

8. Wskaźniki hematologiczne i biochemiczne mieszczą się w zakresach przedstawionych poniżej. Pomiary te należy wykonać w ciągu jednego tygodnia (od dnia -7 do dnia 1) przed przystąpieniem pacjenta do badania.

   • Hemoglobina (Hb) ≥ 9,0 g/dl
   • Bezwzględna liczba neutrofili ≥ 1,5 x 109/l
   • Liczba płytek krwi ≥ 100 x 109/l
   • Stężenie bilirubiny w surowicy ≤ 1,5 x górna granica normy (GGN)
   • Aminotransferaza alaninowa (ALT) lub aminotransferaza asparaginianowa (AspAT) ≤ 2,5 x (GGN) w przypadku braku widocznych przerzutów do wątroby lub ≤ 5-krotna GGN w obecności przerzutów do wątroby
   • Fosfataza alkaliczna (ALP) < 5 x GGN
   • Klirens kreatyniny ≥ 50 ml/min (wartość nieskorygowana) LUB Stężenie kreatyniny w surowicy ≤ 1,5 x GGN
   • Stężenie glukozy na czczo ≤ 125 mg/dl (7 mmol/l)
   • Erytrocyty-HbA1c ≤ 59 mmol/mol
9. 18 lat lub więcej
10. Pisemna (podpisana i opatrzona datą) świadoma zgoda i zdolność do współpracy przy leczeniu i obserwacji

Kryteria wyłączenia:

1. Radioterapia (z wyjątkiem przyczyn paliatywnych), chemioterapia, hormonoterapia lub immunoterapia w ciągu ostatnich 3 tygodni (4 tygodnie w przypadku badanych produktów leczniczych i 6 tygodni w przypadku nitrozomoczników i mitomycyny-C) przed rozpoczęciem leczenia.

   uwaga Wyjątkiem są pacjenci otrzymujący raz w tygodniu taksol jako standardową opiekę, u których nie wystąpiła częściowa lub całkowita odpowiedź po 6 do 12 cotygodniowych dawkach. Pacjenci ci powinni przerwać cotygodniowe leczenie taksolem i mogą zostać włączeni do fazy zwiększania dawki bez okresu wypłukiwania.

2. Toksyczność stopnia 1. lub wyższego wg CTCAE w wyniku wcześniejszej ogólnoustrojowej terapii przeciwnowotworowej przed podaniem pierwszej dawki badanego leku (z wyjątkiem łysienia)
3. Znane zajęcie opon mózgowo-rdzeniowych, przerzuty do mózgu lub ucisk rdzenia kręgowego
4. Znana nadwrażliwość (>stopień 2) na taksany, leki zawierające Cremophor, AZD2014 lub leki o podobnej budowie/chemiczności
5. Nierozwiązana niedrożność jelit
6. Obecne oporne na leczenie nudności i wymioty, przewlekła choroba przewodu pokarmowego, niezdolność do połknięcia gotowego produktu lub wcześniejsza znaczna resekcja jelita, która uniemożliwiałaby odpowiednie wchłanianie AZD2014
7. Pacjenci z cukrzycą typu I lub niekontrolowaną cukrzycą typu II (HbA1c >59 mmol/mol w ocenie miejscowej) według oceny badacza
8. Poważna operacja w ciągu 4 tygodni przed włączeniem do badania (z wyłączeniem umieszczenia dostępu naczyniowego) lub niewielka operacja w ciągu 2 tygodni od włączenia do badania, po której pacjent jeszcze nie wyzdrowiał
9. Leczenie warfaryną. Pacjenci przyjmujący warfarynę z powodu ZŻG/ZP mogą przejść na LMWH.

10. Silne i umiarkowane inhibitory i induktory CYP3A4/5, jeśli są przyjmowane w podanych okresach eliminacji:

    • Inhibitory (kompetycyjne): ketokonazol, itrakonazol, indynawir, sakwinowir, nelfinawir, atazanawir, amprenawir, fosamprenawir, troleandomycyna, telitromycyna, flukonazol, nefazodon, cymetydyna, aprepitant, mikonazol, fluwoksamina (minimalny okres wymywania 1 tydzień), amiodaron (27 tyg. minimalny okres wymywania)
    • Inhibitory (zależne od czasu): erytromycyna, klarytromycyna, werapamil, rytonawir, diltiazem (minimalny okres wypłukiwania 2 tygodnie)
    • Induktory: fenytoina, ryfampicyna, ziele dziurawca, karbamazepina, prymidon, gryzeofulwina, barbiturany, troglitazon, pioglitazon, okskarbazepina, newirapina, efawirenz, ryfabutyna (minimalny okres wymywania 3 tygodnie) i fenobarbital (okres wymywania co najmniej 5 tygodni)

11. Silne i umiarkowane inhibitory i induktory CYP2C8, jeśli są przyjmowane w podanych okresach eliminacji:

    • Inhibitory: gemfibrozyl, trimetoprim, glitazony, montelukast, kwercetyna (minimalny okres wypłukiwania 1 tydzień)
    • Induktory: ryfampicyna (minimalny okres wymywania 3 tygodnie)
12. Wysokie ryzyko medyczne z powodu niezłośliwej choroby ogólnoustrojowej, w tym aktywnego niekontrolowanego zakażenia, np. śródmiąższowa choroba płuc, ciężkie zaburzenia czynności wątroby, niekontrolowana przewlekła choroba nerek
13. Wiadomo, że jest serologicznie dodatni w kierunku wirusowego zapalenia wątroby typu B, wirusowego zapalenia wątroby typu C lub ludzkiego wirusa niedoboru odporności (HIV).

14. Pacjenci, którzy doświadczyli któregokolwiek z poniższych zabiegów lub stanów obecnie lub w ciągu ostatnich 12 miesięcy:

    • pomostowanie aortalno-wieńcowe
    • angioplastyka
    • stent naczyniowy
    • zawał mięśnia sercowego (MI)
    • niekontrolowana dusznica bolesna
    • zastoinowa niewydolność serca stopnia 2 według NYHA
    • komorowe zaburzenia rytmu wymagające terapii ciągłej
    • nadkomorowe zaburzenia rytmu, w tym AF, które są niekontrolowane
    • Torsades de Pointes
    • udar krwotoczny lub zakrzepowy, w tym przemijające napady niedokrwienne lub jakiekolwiek inne krwawienia do ośrodkowego układu nerwowego
15. Spoczynkowe EKG z mierzalnym odstępem QTc >470 ms ms w 2 lub więcej punktach czasowych w ciągu 24 godzin.
16. Jednoczesne stosowanie leków wydłużających odstęp QT lub czynników zwiększających ryzyko wydłużenia odstępu QTc lub zdarzeń arytmii (takich jak niewydolność serca, hipokaliemia, wrodzony zespół wydłużonego odstępu QT, zespół wydłużonego odstępu QT w wywiadzie rodzinnym) lub niewyjaśniona nagła śmierć w wieku poniżej 40 lat lat. Niemożność odstawienia leków za pomocą środków wskazanych jako niosące ryzyko wystąpienia Torsades de Pointes z powodu wydłużenia odstępu QT (patrz Załącznik 5)
17. Dysfunkcja lewej komory (LV) (LVEF poza instytucjonalnym zakresem normy) na podstawie MUGA lub Echokardiogramu.
18. Obecne nowotwory innych typów, z wyjątkiem odpowiednio leczonego raka in situ szyjki macicy, macicy oraz raka podstawnokomórkowego lub płaskonabłonkowego skóry. Do badania kwalifikują się osoby, które przeżyły raka, które przeszły potencjalnie leczniczą terapię z powodu wcześniejszego nowotworu złośliwego, nie mają dowodów na tę chorobę przez co najmniej trzy lata i są uważane za osoby o znikomym ryzyku nawrotu.
19. Przebyty przeszczep szpiku kostnego lub przebyta intensywna radioterapia obejmująca ponad 25% szpiku kostnego w ciągu ośmiu tygodni od rozpoczęcia badania
20. Pacjenci uczestniczący lub planujący udział w innym interwencyjnym badaniu klinicznym podczas tego badania. Dopuszczalny jest udział w badaniu obserwacyjnym.
21. Każdy inny stan, który zdaniem Badacza nie czyni pacjenta dobrym kandydatem do badania klinicznego.