En fas I-studie av kombinationen av AZD2014 och Weekly Paclitaxel. (TAX-TORC)

Inklusionskriterier:

1. Histologiskt eller cytologiskt bevisad solid tumör. som är refraktär mot konventionell behandling, eller för vilken ingen konventionell terapi existerar eller avvisas av patienten, eller där behandling med paklitaxel är ett lämpligt behandlingsalternativ. Patienter som registreras i expansionsfasen måste endast ha återkommande äggstockscancer, äggledare eller primär peritonealcancer.
2. Patienter som har genomgått konventionell behandling och där paklitaxel är lämpligt. I de fall där paklitaxel är lämpligt men patienterna inte redan har fått det kan patienten skrivas in efter diskussion mellan den remitterande onkologen och huvudutredaren.
3. Förväntad livslängd på minst 12 veckor
4. ECOG-prestandastatus på 0-1
5. Kvinnor bör använda adekvata preventivmedel, bör inte amma och måste ha ett negativt graviditetstest innan doseringen påbörjas om de är fertila eller måste ha tecken på att de inte är fertila.
6. Manliga patienter bör vara villiga att använda barriärpreventivmedel, dvs. kondom
7. Mätbar eller evaluerbar sjukdom. Patienter som är inskrivna i expansionsfasen bör ha mätbar sjukdom enligt RECIST v1.1-kriterier

8. Hematologiska och biokemiska index inom de intervall som visas nedan. Dessa mätningar måste utföras inom en vecka (dag -7 till dag 1) innan patienten går i prövningen.

   • Hemoglobin (Hb) ≥ 9,0 g/dL
   • Absolut antal neutrofiler ≥ 1,5 x 109/L
   • Trombocytantal ≥ 100 x 109/L
   • Serumbilirubin ≤ 1,5 x övre normalgräns (ULN)
   • Alaninaminotransferas (ALT) eller aspartataminotransferas (AST)≤ 2,5 x (ULN) om inga påvisbara levermetastaser eller ≤ 5 gånger ULN i närvaro av levermetastaser
   • Alkaliskt fosfatas (ALP)< 5 x ULN
   • Kreatininclearance ≥ 50 ml/min (okorrigerat värde) ELLER serumkreatinin ≤ 1,5 x ULN
   • Fasteglukos ≤ 125 mg/dL (7 mmol/L)
   • Erytrocyt-HbA1c ≤ 59 mmol/mol
9. 18 år eller äldre
10. Skriftligt (undertecknat och daterat) informerat samtycke och kunna samarbeta med behandling och uppföljning

Exklusions kriterier:

1. Strålbehandling (förutom palliativa skäl), kemoterapi, endokrin terapi eller immunterapi under de senaste 3 veckorna (4 veckor för prövningsläkemedel och 6 veckor för nitrosoureas och Mitomycin-C) före behandling.

   N.B. Undantag från detta är patienter som får taxol varje vecka som standardvård och som inte har fått ett partiellt eller fullständigt svar efter 6 till 12 veckodoser. Dessa patienter bör avbryta sin veckovisa taxolbehandling och kan inkluderas i dosexpansionsfasen utan en uttvättningsperiod.

2. CTCAE Grad 1 eller högre toxicitet från tidigare systemisk anticancerterapi före den första dosen av studiebehandlingen (med undantag för alopeci)
3. Känd leptomeningeal involvering, hjärnmetastaser eller ryggmärgskompression
4. Känd överkänslighet (>Grad 2) mot taxaner, läkemedel som innehåller Cremophor, AZD2014 eller strukturellt/kemiskt liknande läkemedel
5. Olöst tarmobstruktion
6. Aktuellt refraktärt illamående och kräkningar, kronisk gastrointestinal sjukdom, oförmåga att svälja formulerad produkt eller tidigare betydande tarmresektion som skulle förhindra adekvat absorption av AZD2014
7. Patienter med diabetes typ I eller okontrollerad typ II (HbA1c >59 mmol/mol bedömd lokalt) enligt bedömningen av utredaren
8. Större operation inom 4 veckor före inträde i studien (exklusive placering av vaskulär åtkomst), eller mindre operation inom 2 veckor efter inträde i studien och från vilken patienten ännu inte har återhämtat sig
9. Behandling med warfarin. Patienter på warfarin för DVT/PE kan konverteras till LMWH.

10. Potenta och måttliga hämmare och inducerare av CYP3A4/5 om de tas inom de angivna tvättningsperioderna:

    • Inhibitorer (konkurrenskraftiga): ketokonazol, itrakonazol, indinavir, saquinovir, nelfinavir, atazanavir, amprenavir, fosamprenavir, troleandomycin, telitromycin, flukonazol, nefazodon, cimetidin, aprepitant, mikonazol ut, period med influensa 2 veckor (minst 7 vecka, fluvoxamin) minsta uttvättningsperiod)
    • Inhibitorer (tidsberoende): erytromycin, klaritromycin, verapamil, ritonavir, diltiazem (2 veckors minsta uttvättningsperiod)
    • Inducerare: fenytoin, rifampicin, johannesört, karbamazepin, primidon, griseofulvin, barbiturater, troglitazon, pioglitazon, oxkarbazepin, nevirapin, efavirenz, rifabutin (3 veckors minsta uttvättningsperiod) och minsta fenobarbitonperiod (5 veckor)

11. Potenta och måttliga hämmare och inducerare av CYP2C8 om de tas inom de angivna tvättningsperioderna:

    • Hämmare: Gemfibrozil, trimetoprim, glitazoner, montelukast, quercetin (1 veckas minsta uttvättningsperiod)
    • Inducerare: Rifampicin (3 veckors minsta uttvättningsperiod)
12. Med hög medicinsk risk på grund av icke-malign systemisk sjukdom inklusive aktiv okontrollerad infektion, t.ex. interstitiell lungsjukdom, gravt nedsatt leverfunktion, okontrollerad kronisk njursjukdom
13. Känd för att vara serologiskt positiv för hepatit B, hepatit C eller humant immunbristvirus (HIV).

14. Patienter som har upplevt någon av följande procedurer eller tillstånd för närvarande eller under de senaste 12 månaderna:

    • kranskärlsbypasstransplantat
    • angioplastik
    • vaskulär stent
    • hjärtinfarkt (MI)
    • okontrollerad angina pectoris
    • kongestiv hjärtsvikt NYHA grad 2
    • ventrikulära arytmier som kräver kontinuerlig terapi
    • supraventrikulära arytmier inklusive AF, som är okontrollerade
    • Torsades de Pointes
    • hemorragisk eller trombotisk stroke, inklusive övergående ischemiska attacker eller någon annan blödning från centrala nervsystemet
15. Vilo-EKG med mätbart QTc-intervall på >470ms ms vid 2 eller fler tidpunkter inom en 24-timmarsperiod.
16. Samtidig medicinering som är känd för att förlänga QT-intervallet eller med faktorer som ökar risken för QTc-förlängning eller risk för arytmiska händelser (såsom hjärtsvikt, hypokalemi, medfödd långt QT-syndrom, familjehistoria med långt QT-syndrom) eller oförklarlig plötslig död under 40 år av ålder. Oförmåga att avbryta medicinering med medel som anses ha en risk för Torsades de Pointes på grund av QT-förlängning (se bilaga 5)
17. Vänster ventrikulär (LV) dysfunktion (LVEF utanför institutionellt normalområde) av MUGA eller ekokardiogram.
18. Aktuella maligniteter av andra typer, med undantag för adekvat behandlad konbiopsierad in situ karcinom i livmoderhalsen, livmoder och basal- eller skivepitelcancer i huden. Canceröverlevande, som har genomgått potentiellt botande behandling för en tidigare malignitet, har inga bevis för den sjukdomen under tre år eller mer och bedöms ha en försumbar risk för återfall, är berättigade till prövningen.
19. Tidigare benmärgstransplantation eller har genomgått omfattande strålbehandling till mer än 25 % av benmärgen inom åtta veckor efter start av försöket
20. Patienter som deltar i eller planerar att delta i en annan interventionell klinisk prövning under denna studie. Deltagande i ett observationsförsök är acceptabelt.
21. Alla andra tillstånd som enligt utredaren inte skulle göra patienten till en bra kandidat för den kliniska prövningen.