Um ensaio de fase I da combinação de AZD2014 e paclitaxel semanal. (TAX-TORC)

Critério de inclusão:

1. Tumor sólido comprovado histologicamente ou citologicamente, refratário ao tratamento convencional, ou para o qual não existe terapia convencional ou é recusado pelo paciente, ou onde o tratamento com paclitaxel é uma opção de tratamento apropriada. Os pacientes inscritos na fase de expansão devem ter apenas câncer recorrente de ovário, trompas de falópio ou peritoneal primário.
2. Pacientes que receberam tratamento convencional e para os quais o paclitaxel é apropriado. Nos casos em que o paclitaxel é apropriado, mas os pacientes ainda não o receberam, o paciente pode ser inscrito após discussão entre o oncologista de referência e o investigador principal.
3. Expectativa de vida de pelo menos 12 semanas
4. Status de desempenho ECOG de 0-1
5. As mulheres devem estar usando medidas contraceptivas adequadas, não devem estar amamentando e devem ter um teste de gravidez negativo antes do início da dosagem se tiverem potencial para engravidar ou devem ter evidência de potencial para não engravidar
6. Pacientes do sexo masculino devem estar dispostos a usar contracepção de barreira, ou seja, preservativos
7. Doença mensurável ou avaliável. Os pacientes inscritos na fase de expansão devem ter doença mensurável pelos critérios RECIST v1.1

8. Índices hematológicos e bioquímicos dentro dos intervalos mostrados abaixo. Essas medições devem ser realizadas dentro de uma semana (Dia -7 ao Dia 1) antes de o paciente entrar no estudo.

   • Hemoglobina (Hb)≥ 9,0 g/dL
   • Contagem absoluta de neutrófilos ≥ 1,5 x 109/L
   • Contagem de plaquetas ≥ 100 x 109/L
   • Bilirrubina sérica ≤ 1,5 x limite superior do normal (ULN)
   • Alanina aminotransferase (ALT) ou aspartato aminotransferase (AST) ≤ 2,5 x (ULN) se não houver metástases hepáticas demonstráveis ​​ou ≤ 5 vezes o LSN na presença de metástases hepáticas
   • Fosfatase alcalina (ALP) < 5 x LSN
   • Depuração da creatinina ≥ 50 mL/min (valor não corrigido) OU creatinina sérica ≤ 1,5 x LSN
   • Glicose em jejum ≤ 125 mg/dL (7 mmol/L)
   • Eritrócitos-HbA1c ≤ 59 mmol/mol
9. 18 anos ou mais
10. Consentimento informado por escrito (assinado e datado) e ser capaz de cooperar com o tratamento e acompanhamento

Critério de exclusão:

1. Radioterapia (exceto por motivos paliativos), quimioterapia, terapia endócrina ou imunoterapia durante as 3 semanas anteriores (4 semanas para medicamentos experimentais e 6 semanas para nitrosouréias e mitomicina-C) antes do tratamento.

   N.B. Exceções a isso são os pacientes recebendo taxol semanalmente como tratamento padrão que não tiveram uma resposta parcial ou completa após 6 a 12 doses semanais. Esses pacientes devem descontinuar seu tratamento semanal com taxol e podem ser inscritos na fase de expansão da dose sem um período de eliminação.

2. Toxicidades CTCAE de Grau 1 ou superior de terapia anticancerígena sistêmica anterior antes da primeira dose do tratamento do estudo (com exceção de alopecia)
3. Envolvimento leptomeníngeo conhecido, metástases cerebrais ou compressão da medula espinhal
4. Hipersensibilidade conhecida (>Grau 2) a taxanos, medicamentos contendo Cremophor, AZD2014 ou medicamentos estruturalmente/quimicamente semelhantes
5. Obstrução intestinal não resolvida
6. Náuseas e vômitos refratários atuais, doença gastrointestinal crônica, incapacidade de engolir o produto formulado ou ressecção intestinal significativa anterior que impediria a absorção adequada de AZD2014
7. Pacientes com Diabetes Tipo I ou Tipo II não controlado (HbA1c > 59 mmol/mol avaliado localmente) conforme julgado pelo investigador
8. Grande cirurgia dentro de 4 semanas antes da entrada no estudo (excluindo a colocação de acesso vascular), ou pequena cirurgia dentro de 2 semanas da entrada no estudo e da qual o paciente ainda não se recuperou
9. Tratamento com varfarina. Pacientes em uso de varfarina para TVP/EP podem ser convertidos para HBPM.

10. Inibidores e indutores potentes e moderados do CYP3A4/5 se tomados dentro dos períodos de washout indicados:

    • Inibidores (competitivos): cetoconazol, itraconazol, indinavir, saquinovir, nelfinavir, atazanavir, amprenavir, fosamprenavir, troleandomicina, telitromicina, fluconazol, nefazodona, cimetidina, aprepitanto, miconazol, fluvoxamina (período mínimo de wash-out de 1 semana), amiodarona (27 semanas período mínimo de lavagem)
    • Inibidores (dependentes do tempo): eritromicina, claritromicina, verapamil, ritonavir, diltiazem (período mínimo de wash-out de 2 semanas)
    • Indutores: fenitoína, rifampicina, erva de São João, carbamazepina, primidona, griseofulvina, barbitúricos, troglitazona, pioglitazona, oxcarbazepina, nevirapina, efavirenz, rifabutina (período mínimo de wash-out de 3 semanas) e fenobarbitona (período mínimo de wash-out de 5 semanas)

11. Inibidores e indutores potentes e moderados do CYP2C8 se tomados dentro dos períodos de washout indicados:

    • Inibidores: Gemfibrozil, trimetoprim, glitazonas, montelucaste, quercetina (período mínimo de wash-out de 1 semana)
    • Indutores: Rifampicina (período mínimo de wash-out de 3 semanas)
12. Com alto risco médico devido a doença sistêmica não maligna, incluindo infecção ativa não controlada, por exemplo, doença pulmonar intersticial, insuficiência hepática grave, doença renal crônica não controlada
13. Conhecido por ser sorologicamente positivo para hepatite B, hepatite C ou vírus da imunodeficiência humana (HIV).

14. Pacientes que passaram por qualquer um dos seguintes procedimentos ou condições atualmente ou nos últimos 12 meses:

    • Ponte de safena
    • angioplastia
    • stent vascular
    • infarto do miocárdio (IM)
    • angina de peito descontrolada
    • insuficiência cardíaca congestiva NYHA Grau 2
    • arritmias ventriculares que requerem terapia contínua
    • arritmias supraventriculares, incluindo FA, que são descontroladas
    • Torsades de Pointes
    • acidente vascular cerebral hemorrágico ou trombótico, incluindo ataques isquêmicos transitórios ou qualquer outro sangramento do sistema nervoso central
15. ECG em repouso com intervalo QTc mensurável de >470 ms ms em 2 ou mais pontos de tempo em um período de 24 horas.
16. Medicamentos concomitantes conhecidos por prolongar o intervalo QT ou com fatores que aumentam o risco de prolongamento do intervalo QTc ou risco de eventos arrítmicos (como insuficiência cardíaca, hipocalemia, síndrome do QT longo congênito, história familiar de síndrome do QT longo) ou morte súbita inexplicável abaixo dos 40 anos anos de idade. Incapacidade de interromper a medicação com agentes designados como tendo risco de Torsades de Pointes devido ao prolongamento do intervalo QT (consulte o Apêndice 5)
17. Disfunção do ventrículo esquerdo (VE) (FEVE fora da faixa institucional do normal) por MUGA ou ecocardiograma.
18. Malignidades atuais de outros tipos, com exceção de carcinoma in situ devidamente tratado com biópsia de cone do colo do útero, útero e carcinoma de células basais ou escamosas da pele. Sobreviventes de câncer, que foram submetidos a terapia potencialmente curativa para uma malignidade anterior, não têm evidência dessa doença por três anos ou mais e são considerados com risco insignificante de recorrência, são elegíveis para o estudo.
19. Transplante de medula óssea anterior ou radioterapia extensa em mais de 25% da medula óssea dentro de oito semanas após o início do estudo
20. Pacientes que participam ou planejam participar de outro ensaio clínico intervencionista durante este estudo. A participação em um estudo observacional é aceitável.
21. Qualquer outra condição que, na opinião do Investigador, não torne o paciente um bom candidato para o ensaio clínico.