Un ensayo de fase I de la combinación de AZD2014 y paclitaxel semanal. (TAX-TORC)

Criterios de inclusión:

1. Tumor sólido comprobado histológica o citológicamente, refractario al tratamiento convencional, o para el cual no existe terapia convencional o el paciente la rechaza, o cuando el tratamiento con paclitaxel es una opción de tratamiento adecuada. Los pacientes inscritos en la fase de expansión deben tener cáncer de ovario recurrente, de las trompas de Falopio o peritoneal primario únicamente.
2. Pacientes que han recibido tratamiento convencional y en los que paclitaxel es apropiado. En los casos en que el paclitaxel sea apropiado pero los pacientes aún no lo hayan recibido, se puede inscribir al paciente después de una discusión entre el oncólogo remitente y el investigador principal.
3. Esperanza de vida de al menos 12 semanas.
4. Estado funcional ECOG de 0-1
5. Las mujeres deben usar medidas anticonceptivas adecuadas, no deben amamantar y deben tener una prueba de embarazo negativa antes del inicio de la dosificación si están en edad fértil o deben tener evidencia de no tener hijos.
6. Los pacientes varones deben estar dispuestos a usar métodos anticonceptivos de barrera, es decir, condones.
7. Enfermedad medible o evaluable. Los pacientes inscritos en la fase de expansión deben tener una enfermedad medible según los criterios RECIST v1.1

8. Índices hematológicos y bioquímicos dentro de los rangos que se muestran a continuación. Estas mediciones deben realizarse dentro de una semana (Día -7 a Día 1) antes de que el paciente participe en el ensayo.

   • Hemoglobina (Hb)≥ 9,0 g/dL
   • Recuento absoluto de neutrófilos ≥ 1,5 x 109/L
   • Recuento de plaquetas ≥ 100 x 109/L
   • Bilirrubina sérica ≤ 1,5 x límite superior normal (LSN)
   • Alanina aminotransferasa (ALT) o aspartato aminotransferasa (AST) ≤ 2,5 x (LSN) si no hay metástasis hepáticas demostrables o ≤ 5 veces el LSN en presencia de metástasis hepáticas
   • Fosfatasa alcalina (ALP) < 5 x LSN
   • Aclaramiento de creatinina ≥ 50 ml/min (valor no corregido) O creatinina sérica ≤ 1,5 x LSN
   • Glucosa en ayunas ≤ 125 mg/dL (7 mmol/L)
   • Eritrocitos-HbA1c ≤ 59 mmol/mol
9. 18 años o más
10. Consentimiento informado por escrito (firmado y fechado) y ser capaz de cooperar con el tratamiento y seguimiento

Criterio de exclusión:

1. Radioterapia (excepto por razones paliativas), quimioterapia, terapia endocrina o inmunoterapia durante las 3 semanas previas (4 semanas para medicamentos en investigación y 6 semanas para nitrosoureas y Mitomicina-C) antes del tratamiento.

   NÓTESE BIEN. Las excepciones a esto son los pacientes que reciben taxol semanalmente como tratamiento estándar y que no han tenido una respuesta parcial o completa después de 6 a 12 dosis semanales. Esos pacientes deben interrumpir su tratamiento semanal con taxol y pueden inscribirse en la fase de expansión de la dosis sin un período de lavado.

2. CTCAE Grado 1 o toxicidades superiores de la terapia anticancerígena sistémica previa antes de la primera dosis del tratamiento del estudio (con la excepción de la alopecia)
3. Compromiso leptomeníngeo conocido, metástasis cerebrales o compresión de la médula espinal
4. Hipersensibilidad conocida (>Grado 2) a taxanos, fármacos que contienen Cremophor, AZD2014 o fármacos estructural/químicamente similares
5. Obstrucción intestinal no resuelta
6. Náuseas y vómitos refractarios actuales, enfermedad gastrointestinal crónica, incapacidad para tragar el producto formulado o resección intestinal significativa anterior que impediría la absorción adecuada de AZD2014
7. Pacientes con diabetes tipo I o tipo II no controlada (HbA1c >59 mmol/mol evaluada localmente) a juicio del investigador
8. Cirugía mayor dentro de las 4 semanas previas al ingreso al estudio (excluyendo la colocación de un acceso vascular), o cirugía menor dentro de las 2 semanas posteriores al ingreso al estudio y de la cual el paciente aún no se ha recuperado
9. Tratamiento con warfarina. Los pacientes que reciben warfarina para la TVP/PE pueden convertirse a HBPM.

10. Inhibidores e inductores potentes y moderados de CYP3A4/5 si se toman dentro de los períodos de lavado establecidos:

    • Inhibidores (competitivos): ketoconazol, itraconazol, indinavir, saquinovir, nelfinavir, atazanavir, amprenavir, fosamprenavir, troleandomicina, telitromicina, fluconazol, nefazodona, cimetidina, aprepitant, miconazol, fluvoxamina (período de lavado mínimo de 1 semana), amiodarona (27 semanas período mínimo de lavado)
    • Inhibidores (dependientes del tiempo): eritromicina, claritromicina, verapamilo, ritonavir, diltiazem (período de lavado mínimo de 2 semanas)
    • Inductores: fenitoína, rifampicina, hierba de San Juan, carbamazepina, primidona, griseofulvina, barbitúricos, troglitazona, pioglitazona, oxcarbazepina, nevirapina, efavirenz, rifabutina (período de lavado mínimo de 3 semanas) y fenobarbital (período de lavado mínimo de 5 semanas)

11. Inhibidores e inductores potentes y moderados de CYP2C8 si se toman dentro de los períodos de lavado establecidos:

    • Inhibidores: gemfibrozilo, trimetoprima, glitazonas, montelukast, quercetina (período mínimo de lavado de 1 semana)
    • Inductores: Rifampicina (período de lavado mínimo de 3 semanas)
12. En alto riesgo médico debido a una enfermedad sistémica no maligna, incluida una infección activa no controlada, p. enfermedad pulmonar intersticial, insuficiencia hepática grave, enfermedad renal crónica no controlada
13. Se sabe que es serológicamente positivo para la hepatitis B, la hepatitis C o el virus de la inmunodeficiencia humana (VIH).

14. Pacientes que han experimentado cualquiera de los siguientes procedimientos o condiciones actualmente o en los 12 meses anteriores:

    • cirugía de revascularización coronaria
    • angioplastia
    • stent vascular
    • infarto de miocardio (IM)
    • angina de pecho no controlada
    • Insuficiencia cardiaca congestiva NYHA Grado 2
    • arritmias ventriculares que requieren terapia continua
    • arritmias supraventriculares, incluida la fibrilación auricular, que no están controladas
    • Torsades de Pointes
    • accidente cerebrovascular hemorrágico o trombótico, incluidos los ataques isquémicos transitorios o cualquier otra hemorragia del sistema nervioso central
15. ECG en reposo con intervalo QTc medible de >470ms mseg en 2 o más puntos de tiempo dentro de un período de 24 horas.
16. Medicamentos concomitantes conocidos por prolongar el intervalo QT, o con factores que aumentan el riesgo de prolongación del intervalo QTc o riesgo de eventos arrítmicos (como insuficiencia cardíaca, hipopotasemia, síndrome de QT prolongado congénito, antecedentes familiares de síndrome de QT prolongado) o muerte súbita inexplicable antes de los 40 años años de edad. Incapacidad para suspender la medicación con agentes designados como de riesgo de Torsades de Pointes debido a la prolongación del intervalo QT (ver Apéndice 5)
17. Disfunción del ventrículo izquierdo (VI) (FEVI fuera del rango institucional de normalidad) por MUGA o ecocardiograma.
18. Neoplasias malignas actuales de otros tipos, con la excepción del carcinoma in situ del cuello uterino, el útero y el carcinoma basocelular o de células escamosas de la piel tratado adecuadamente mediante biopsia en cono. Los sobrevivientes de cáncer, que se han sometido a una terapia potencialmente curativa para una neoplasia maligna previa, no tienen evidencia de esa enfermedad durante tres años o más y se considera que tienen un riesgo insignificante de recurrencia, son elegibles para el ensayo.
19. Trasplante previo de médula ósea o haber recibido radioterapia extensa en más del 25 % de la médula ósea dentro de las ocho semanas posteriores al inicio del ensayo
20. Pacientes que participan o planean participar en otro ensayo clínico de intervención mientras están en este estudio. La participación en un ensayo de observación es aceptable.
21. Cualquier otra condición que, en opinión del Investigador, no convertiría al paciente en un buen candidato para el ensayo clínico.