Uno studio di fase I della combinazione di AZD2014 e paclitaxel settimanale. (TAX-TORC)

Criterio di inclusione:

1. Tumore solido istologicamente o citologicamente provato. refrattario al trattamento convenzionale, o per il quale non esiste alcuna terapia convenzionale o è rifiutato dal paziente, o dove il trattamento con paclitaxel è un'opzione terapeutica appropriata. Le pazienti arruolate nella fase di espansione devono avere solo carcinoma ovarico ricorrente, delle tube di Falloppio o peritoneale primario.
2. Pazienti che hanno ricevuto un trattamento convenzionale e per i quali il paclitaxel è appropriato. Nei casi in cui il paclitaxel è appropriato ma i pazienti non lo hanno già ricevuto, il paziente può essere arruolato dopo una discussione tra l'oncologo referente e il Principal Investigator.
3. Aspettativa di vita di almeno 12 settimane
4. Performance status ECOG di 0-1
5. Le donne devono utilizzare adeguate misure contraccettive, non devono allattare al seno e devono avere un test di gravidanza negativo prima dell'inizio della somministrazione se potenzialmente fertili o devono avere evidenza di potenziale non fertile
6. I pazienti di sesso maschile devono essere disposti a utilizzare la contraccezione di barriera, ad esempio i preservativi
7. Malattia misurabile o valutabile. I pazienti arruolati nella fase di espansione devono avere una malattia misurabile secondo i criteri RECIST v1.1

8. Indici ematologici e biochimici compresi negli intervalli indicati di seguito. Queste misurazioni devono essere eseguite entro una settimana (dal giorno -7 al giorno 1) prima che il paziente entri nello studio.

   • Emoglobina (Hb)≥ 9,0 g/dL
   • Conta assoluta dei neutrofili ≥ 1,5 x 109/L
   • Conta piastrinica ≥ 100 x 109/L
   • Bilirubina sierica ≤ 1,5 x limite superiore della norma (ULN)
   • Alanina aminotransferasi (ALT) o aspartato aminotransferasi (AST) ≤ 2,5 x (ULN) in assenza di metastasi epatiche dimostrabili o ≤ 5 volte ULN in presenza di metastasi epatiche
   • Fosfatasi alcalina (ALP) < 5 x ULN
   • Clearance della creatinina ≥ 50 ml/min (valore non corretto) OPPURE creatinina sierica ≤ 1,5 x ULN
   • Glicemia a digiuno ≤ 125 mg/dL (7 mmol/L)
   • Eritrociti-HbA1c ≤ 59 mmol/mol
9. 18 anni o più
10. Consenso informato scritto (firmato e datato) ed essere in grado di collaborare con il trattamento e il follow-up

Criteri di esclusione:

1. Radioterapia (eccetto per motivi palliativi), chemioterapia, terapia endocrina o immunoterapia durante le 3 settimane precedenti (4 settimane per i medicinali sperimentali e 6 settimane per le nitrosouree e la mitomicina-C) prima del trattamento.

   N.B. Fanno eccezione i pazienti che ricevono taxolo settimanale come standard di cura che non hanno avuto una risposta parziale o completa dopo 6-12 dosi settimanali. Questi pazienti devono interrompere il trattamento settimanale con taxolo e possono essere arruolati nella fase di espansione della dose senza un periodo di wash-out.

2. Tossicità di Grado 1 CTCAE o superiore derivanti da precedente terapia antitumorale sistemica prima della prima dose del trattamento in studio (ad eccezione dell'alopecia)
3. Coinvolgimento leptomeningeo noto, metastasi cerebrali o compressione del midollo spinale
4. Ipersensibilità nota (>Grado 2) a taxani, farmaci contenenti Cremophor, AZD2014 o farmaci strutturalmente/chimicamente simili
5. Ostruzione intestinale irrisolta
6. Nausea e vomito refrattari in corso, malattia gastrointestinale cronica, incapacità di deglutire il prodotto formulato o precedente significativa resezione intestinale che precluderebbe un adeguato assorbimento di AZD2014
7. Pazienti con diabete di tipo I o di tipo II non controllato (HbA1c >59 mmol/mol valutato localmente) a giudizio dello sperimentatore
8. Chirurgia maggiore entro 4 settimane prima dell'ingresso nello studio (escluso il posizionamento dell'accesso vascolare) o chirurgia minore entro 2 settimane dall'ingresso nello studio e da cui il paziente non si è ancora ripreso
9. Trattamento con warfarin. I pazienti in warfarin per TVP/EP possono essere convertiti in LMWH.

10. Inibitori e induttori potenti e moderati del CYP3A4/5 se assunti entro i periodi di sospensione indicati:

    • Inibitori (competitivi): ketoconazolo, itraconazolo, indinavir, saquinovir, nelfinavir, atazanavir, amprenavir, fosamprenavir, troleandomicina, telitromicina, fluconazolo, nefazodone, cimetidina, aprepitant, miconazolo, fluvoxamina (periodo di wash-out minimo di 1 settimana), amiodarone (27 settimane) periodo minimo di lavaggio)
    • Inibitori (dipendenti dal tempo): eritromicina, claritromicina, verapamil, ritonavir, diltiazem (periodo di wash-out minimo di 2 settimane)
    • Induttori: fenitoina, rifampicina, erba di San Giovanni, carbamazepina, primidone, griseofulvina, barbiturici, troglitazone, pioglitazone, oxcarbazepina, nevirapina, efavirenz, rifabutina (periodo di sospensione minimo di 3 settimane) e fenobarbitale (periodo di sospensione minimo di 5 settimane)

11. Inibitori e induttori potenti e moderati del CYP2C8 se assunti entro i periodi di sospensione indicati:

    • Inibitori: gemfibrozil, trimetoprim, glitazoni, montelukast, quercetina (periodo di wash-out minimo di 1 settimana)
    • Induttori: Rifampicina (periodo di wash-out minimo di 3 settimane)
12. Ad alto rischio medico a causa di una malattia sistemica non maligna inclusa un'infezione attiva non controllata, ad es. malattia polmonare interstiziale, grave compromissione epatica, malattia renale cronica incontrollata
13. Noto per essere sierologicamente positivo per l'epatite B, l'epatite C o il virus dell'immunodeficienza umana (HIV).

14. Pazienti che hanno subito una delle seguenti procedure o condizioni attualmente o nei 12 mesi precedenti:

    • innesto di bypass coronarico
    • angioplastica
    • stent vascolare
    • infarto del miocardio (MI)
    • angina pectoris incontrollata
    • insufficienza cardiaca congestizia NYHA Grado 2
    • aritmie ventricolari che richiedono una terapia continua
    • aritmie sopraventricolari inclusa la FA, che non sono controllate
    • Torsioni di punta
    • ictus emorragico o trombotico, inclusi attacchi ischemici transitori o qualsiasi altro sanguinamento del sistema nervoso centrale
15. ECG a riposo con intervallo QTc misurabile >470 ms msec in 2 o più punti temporali entro un periodo di 24 ore.
16. Farmaci concomitanti noti per prolungare l'intervallo QT o con fattori che aumentano il rischio di prolungamento dell'intervallo QT o il rischio di eventi aritmici (come insufficienza cardiaca, ipokaliemia, sindrome congenita del QT lungo, storia familiare di sindrome del QT lungo) o morte improvvisa inspiegabile sotto i 40 anni anni di età. Incapacità di interrompere il trattamento con agenti designati a rischio di torsione di punta a causa del prolungamento dell'intervallo QT (vedere Appendice 5)
17. Disfunzione del ventricolo sinistro (LV) (LVEF al di fuori dell'intervallo istituzionale normale) mediante MUGA o ecocardiogramma.
18. Tumori maligni attuali di altri tipi, ad eccezione del carcinoma in situ della cervice, dell'utero e del carcinoma a cellule basali o squamose della pelle adeguatamente trattato con biopsia conica. I sopravvissuti al cancro, che sono stati sottoposti a terapia potenzialmente curativa per un precedente tumore maligno, non hanno evidenza di tale malattia per tre anni o più e sono considerati a rischio trascurabile di recidiva, sono eleggibili per lo studio.
19. Pregresso trapianto di midollo osseo o precedente radioterapia estesa a più del 25% del midollo osseo entro otto settimane dall'inizio della sperimentazione
20. Pazienti che partecipano o intendono partecipare a un altro studio clinico interventistico durante questo studio. La partecipazione a uno studio osservazionale è accettabile.
21. Qualsiasi altra condizione che, a parere dello sperimentatore, non renderebbe il paziente un buon candidato per la sperimentazione clinica.