Un essai de phase I de la combinaison d'AZD2014 et de Paclitaxel hebdomadaire. (TAX-TORC)

Critère d'intégration:

1. Tumeur solide prouvée histologiquement ou cytologiquement réfractaire au traitement conventionnel, ou pour laquelle aucun traitement conventionnel n'existe ou est refusé par le patient, ou pour lequel le traitement par paclitaxel est une option thérapeutique appropriée. Les patientes inscrites à la phase d'expansion doivent avoir un cancer récurrent de l'ovaire, des trompes de Fallope ou du péritoine primitif uniquement.
2. Patients ayant reçu un traitement conventionnel et chez qui le paclitaxel est approprié. Dans les cas où le paclitaxel est approprié mais que les patients ne l'ont pas encore reçu, le patient peut être inscrit après discussion entre l'oncologue référent et l'investigateur principal.
3. Espérance de vie d'au moins 12 semaines
4. Statut de performance ECOG de 0-1
5. Les femmes doivent utiliser des mesures contraceptives adéquates, ne doivent pas allaiter et doivent avoir un test de grossesse négatif avant le début du traitement si elles sont en âge de procréer ou doivent avoir des preuves de non-procréation.
6. Les patients masculins doivent être disposés à utiliser une contraception barrière, c'est-à-dire des préservatifs
7. Maladie mesurable ou évaluable. Les patients inscrits dans la phase d'expansion doivent avoir une maladie mesurable selon les critères RECIST v1.1

8. Indices hématologiques et biochimiques dans les plages indiquées ci-dessous. Ces mesures doivent être effectuées dans la semaine (du jour -7 au jour 1) avant que le patient ne participe à l'essai.

   • Hémoglobine (Hb)≥ 9,0 g/dL
   • Nombre absolu de neutrophiles ≥ 1,5 x 109/L
   • Numération plaquettaire ≥ 100 x 109/L
   • Bilirubine sérique ≤ 1,5 x limite supérieure de la normale (LSN)
   • Alanine aminotransférase (ALT) ou aspartate aminotransférase (AST) ≤ 2,5 x (LSN) en l'absence de métastases hépatiques démontrables ou ≤ 5 fois la LSN en présence de métastases hépatiques
   • Phosphatase alcaline (ALP)< 5 x LSN
   • Clairance de la créatinine ≥ 50 mL/min (valeur non corrigée) OU Créatinine sérique ≤ 1,5 x LSN
   • Glycémie à jeun ≤ 125 mg/dL (7 mmol/L)
   • Érythrocyte-HbA1c ≤ 59 mmol/mol
9. 18 ans ou plus
10. Consentement éclairé écrit (signé et daté) et être capable de coopérer avec le traitement et le suivi

Critère d'exclusion:

1. Radiothérapie (sauf pour des raisons palliatives), chimiothérapie, hormonothérapie ou immunothérapie au cours des 3 semaines précédentes (4 semaines pour les médicaments expérimentaux et 6 semaines pour les nitrosourées et la mitomycine-C) avant le traitement.

   N.B. Les exceptions à cela sont les patients recevant du taxol hebdomadaire comme norme de soins qui n'ont pas eu de réponse partielle ou complète après 6 à 12 doses hebdomadaires. Ces patients doivent interrompre leur traitement hebdomadaire au taxol et peuvent être inscrits à la phase d'expansion de la dose sans période de sevrage.

2. Toxicités de grade CTCAE 1 ou supérieur d'un traitement anticancéreux systémique antérieur avant la première dose du traitement à l'étude (à l'exception de l'alopécie)
3. Atteinte leptoméningée connue, métastases cérébrales ou compression de la moelle épinière
4. Hypersensibilité connue (> Grade 2) aux taxanes, médicaments contenant Cremophor, AZD2014 ou médicaments structurellement/chimiquement similaires
5. Occlusion intestinale non résolue
6. Nausées et vomissements réfractaires actuels, maladie gastro-intestinale chronique, incapacité à avaler le produit formulé ou antécédent de résection intestinale importante qui empêcherait une absorption adéquate de l'AZD2014
7. Patients atteints de diabète de type I ou de type II non contrôlé (HbA1c> 59 mmol / mol évalué localement) selon le jugement de l'investigateur
8. Chirurgie majeure dans les 4 semaines précédant l'entrée dans l'étude (à l'exclusion de la mise en place d'un accès vasculaire), ou chirurgie mineure dans les 2 semaines suivant l'entrée dans l'étude et dont le patient n'a pas encore récupéré
9. Traitement à la warfarine. Les patients sous warfarine pour TVP/EP peuvent être convertis en HBPM.

10. Inhibiteurs et inducteurs puissants et modérés du CYP3A4/5 s'ils sont pris pendant les périodes de sevrage indiquées :

    • Inhibiteurs (compétitifs) : kétoconazole, itraconazole, indinavir, saquinovir, nelfinavir, atazanavir, amprénavir, fosamprénavir, troléandomycine, télithromycine, fluconazole, néfazodone, cimétidine, aprépitant, miconazole, fluvoxamine (période de sevrage minimum d'une semaine), amiodarone (27 semaines période minimale de lessivage)
    • Inhibiteurs (dépendant du temps) : érythromycine, clarithromycine, vérapamil, ritonavir, diltiazem (période de sevrage minimum de 2 semaines)
    • Inducteurs : phénytoïne, rifampicine, millepertuis, carbamazépine, primidone, griséofulvine, barbituriques, troglitazone, pioglitazone, oxcarbazépine, névirapine, éfavirenz, rifabutine (période de sevrage minimum de 3 semaines) et phénobarbital (période de sevrage minimum de 5 semaines)

11. Inhibiteurs et inducteurs puissants et modérés du CYP2C8 s'ils sont pris pendant les périodes de sevrage indiquées :

    • Inhibiteurs : Gemfibrozil, triméthoprime, glitazones, montélukast, quercétine (période de sevrage minimum d'une semaine)
    • Inducteurs : Rifampicine (période de sevrage minimum de 3 semaines)
12. À haut risque médical en raison d'une maladie systémique non maligne, y compris une infection active non contrôlée, par ex. pneumopathie interstitielle, insuffisance hépatique sévère, insuffisance rénale chronique non contrôlée
13. Connu pour être sérologiquement positif pour l'hépatite B, l'hépatite C ou le virus de l'immunodéficience humaine (VIH).

14. Patients ayant subi l'une des procédures ou affections suivantes actuellement ou au cours des 12 mois précédents :

    • pontage de l'artère coronaire
    • angioplastie
    • stent vasculaire
    • infarctus du myocarde (IM)
    • angine de poitrine non contrôlée
    • insuffisance cardiaque congestive NYHA Grade 2
    • arythmies ventriculaires nécessitant un traitement continu
    • arythmies supraventriculaires, y compris la FA, qui ne sont pas contrôlées
    • Torsades de pointes
    • accident vasculaire cérébral hémorragique ou thrombotique, y compris les accidents ischémiques transitoires ou tout autre saignement du système nerveux central
15. ECG de repos avec intervalle QTc mesurable de > 470 ms msec à 2 moments ou plus sur une période de 24 heures.
16. Médicaments concomitants connus pour allonger l'intervalle QT, ou avec des facteurs qui augmentent le risque d'allongement de l'intervalle QTc ou le risque d'événements arythmiques (tels que l'insuffisance cardiaque, l'hypokaliémie, le syndrome du QT long congénital, les antécédents familiaux de syndrome du QT long) ou la mort subite inexpliquée de moins de 40 ans ans d'âge. Incapacité d'arrêter la médication avec des agents désignés comme présentant un risque de torsades de pointes en raison d'un allongement de l'intervalle QT (voir annexe 5)
17. Dysfonctionnement ventriculaire gauche (LV) (FEVG en dehors de la plage institutionnelle normale) par MUGA ou échocardiogramme.
18. Malignités actuelles d'autres types, à l'exception des carcinomes in situ du col de l'utérus, de l'utérus et des carcinomes basocellulaires ou épidermoïdes de la peau traités de manière adéquate. Les survivants du cancer, qui ont suivi un traitement potentiellement curatif pour une tumeur maligne antérieure, n'ont aucune preuve de cette maladie depuis trois ans ou plus et sont considérés comme présentant un risque négligeable de récidive, sont éligibles pour l'essai.
19. Greffe de moelle osseuse antérieure ou ayant subi une radiothérapie étendue à plus de 25 % de la moelle osseuse dans les huit semaines suivant le début de l'essai
20. Patients participant ou prévoyant de participer à un autre essai clinique interventionnel pendant cette étude. La participation à un essai observationnel est acceptable.
21. Toute autre condition qui, de l'avis de l'investigateur, ne ferait pas du patient un bon candidat pour l'essai clinique.