Испытание фазы I комбинации AZD2014 и еженедельного паклитаксела. (TAX-TORC)

Критерии включения:

1. Гистологически или цитологически доказанная солидная опухоль, рефрактерная к обычному лечению, или для которой не существует традиционной терапии, или пациент отказывается от нее, или когда лечение паклитакселом является подходящим вариантом лечения. Пациенты, включенные в фазу расширения, должны иметь только рецидив рака яичников, фаллопиевой трубы или первичный рак брюшины.
2. Пациенты, которые прошли традиционное лечение и которым подходит паклитаксел. В случаях, когда паклитаксел подходит, но пациенты еще не получили его, пациент может быть включен в исследование после обсуждения между направляющим онкологом и главным исследователем.
3. Ожидаемая продолжительность жизни не менее 12 недель
4. Статус производительности ECOG 0-1
5. Женщины должны использовать адекватные меры контрацепции, не должны кормить грудью и должны иметь отрицательный тест на беременность до начала дозирования, если они имеют детородный потенциал, или должны иметь доказательства недетородного потенциала.
6. Пациенты мужского пола должны быть готовы использовать барьерную контрацепцию, т. е. презервативы.
7. Измеримое или оцениваемое заболевание. Пациенты, включенные в фазу расширения, должны иметь измеримое заболевание по критериям RECIST v1.1.

8. Гематологические и биохимические показатели в пределах, указанных ниже. Эти измерения должны быть выполнены в течение одной недели (от -7 дня до дня 1) до того, как пациент отправится в исследование.

   • Гемоглобин (Hb)≥ 9,0 г/дл
   • Абсолютное количество нейтрофилов ≥ 1,5 x 109/л
   • Количество тромбоцитов ≥ 100 x 109/л
   • Билирубин сыворотки ≤ 1,5 x верхний предел нормы (ВГН)
   • Аланинаминотрансфераза (АЛТ) или аспартатаминотрансфераза (АСТ) ≤ 2,5 x (ВГН) при отсутствии видимых метастазов в печени или ≤ 5 раз выше ВГН при наличии метастазов в печени
   • Щелочная фосфатаза (ЩФ) < 5 x ВГН
   • Клиренс креатинина ≥ 50 мл/мин (нескорректированное значение) ИЛИ креатинин сыворотки ≤ 1,5 x ULN
   • Глюкоза натощак ≤ 125 мг/дл (7 ммоль/л)
   • Эритроциты-HbA1c ≤ 59 ммоль/моль
9. 18 лет и старше
10. Письменное (подписанное и датированное) информированное согласие и способность сотрудничать с лечением и последующим наблюдением

Критерий исключения:

1. Лучевая терапия (за исключением паллиативных причин), химиотерапия, эндокринная терапия или иммунотерапия в течение предшествующих 3 недель (4 недели для исследуемых лекарственных средств и 6 недель для нитрозомочевины и митомицина-С) до начала лечения.

   Н.Б. Исключением являются пациенты, получающие таксол еженедельно в качестве стандартной терапии, у которых не было частичного или полного ответа после 6-12 еженедельных доз. Эти пациенты должны прекратить еженедельное лечение таксолом и могут быть включены в фазу увеличения дозы без периода вымывания.

2. Токсичность 1 степени или выше по CTCAE в результате предшествующей системной противоопухолевой терапии до первой дозы исследуемого препарата (за исключением алопеции)
3. Известное лептоменингеальное поражение, метастазы в головной мозг или сдавление спинного мозга
4. Известная гиперчувствительность (> степени 2) к таксанам, препаратам, содержащим Cremophor, AZD2014 или структурно/химически подобным препаратам
5. Неразрешенная кишечная непроходимость
6. Рефрактерная тошнота и рвота в настоящее время, хронические желудочно-кишечные заболевания, неспособность проглотить лекарственный препарат или предшествующая значительная резекция кишечника, препятствующая адекватному всасыванию AZD2014
7. Пациенты с диабетом I типа или неконтролируемым диабетом II типа (HbA1c > 59 ммоль/моль при локальной оценке) по оценке исследователя.
8. Обширное хирургическое вмешательство в течение 4 недель до включения в исследование (за исключением установки сосудистого доступа) или малое хирургическое вмешательство в течение 2 недель после включения в исследование, после которого пациент еще не восстановился.
9. Лечение варфарином. Пациенты, принимающие варфарин по поводу ТГВ/ТЭЛА, могут быть переведены на НМГ.

10. Мощные и умеренные ингибиторы и индукторы CYP3A4/5, если их принимать в течение указанных периодов вымывания:

    • Ингибиторы (конкурентные): кетоконазол, итраконазол, индинавир, саквиновир, нелфинавир, атазанавир, ампренавир, фосампренавир, тролеандомицин, телитромицин, флуконазол, нефазодон, циметидин, апрепитант, миконазол, флувоксамин (минимальный период вымывания 1 неделя), амиодарон (27 недель). минимальный период вымывания)
    • Ингибиторы (зависит от времени): эритромицин, кларитромицин, верапамил, ритонавир, дилтиазем (минимальный период вымывания 2 недели)
    • Индукторы: фенитоин, рифампицин, зверобой продырявленный, карбамазепин, примидон, гризеофульвин, барбитураты, троглитазон, пиоглитазон, окскарбазепин, невирапин, эфавиренц, рифабутин (минимальный период вымывания 3 недели) и фенобарбитон (период вымывания минимум 5 недель)

11. Мощные и умеренные ингибиторы и индукторы CYP2C8, если их принимать в течение указанных периодов вымывания:

    • Ингибиторы: гемфиброзил, триметоприм, глитазоны, монтелукаст, кверцетин (минимальный период вымывания 1 неделя).
    • Индукторы: рифампицин (минимальный период вымывания 3 недели)
12. С высоким медицинским риском из-за незлокачественного системного заболевания, включая активную неконтролируемую инфекцию, например. интерстициальное заболевание легких, тяжелая печеночная недостаточность, неконтролируемая хроническая болезнь почек
13. Известно, что они серологически положительны в отношении гепатита В, гепатита С или вируса иммунодефицита человека (ВИЧ).

14. Пациенты, перенесшие какие-либо из следующих процедур или состояний в настоящее время или в течение предшествующих 12 месяцев:

    • коронарное шунтирование
    • ангиопластика
    • сосудистый стент
    • инфаркт миокарда (ИМ)
    • неконтролируемая стенокардия
    • застойная сердечная недостаточность 2 степени по NYHA
    • желудочковые аритмии, требующие постоянной терапии
    • суправентрикулярные аритмии, включая ФП, неконтролируемые
    • Торсад де Пуэнтес
    • геморрагический или тромботический инсульт, включая транзиторные ишемические атаки или любое другое кровотечение в центральной нервной системе
15. ЭКГ покоя с измеримым интервалом QTc > 470 мс мс в 2 или более временных точках в течение 24 часов.
16. Сопутствующие препараты, которые, как известно, удлиняют интервал QT, или с факторами, повышающими риск удлинения интервала QTc или риск аритмических событий (например, сердечная недостаточность, гипокалиемия, врожденный синдром удлиненного интервала QT, семейный анамнез синдрома удлиненного интервала QT), или необъяснимая внезапная смерть в возрасте до 40 лет возраст. Невозможность прекращения приема препаратов с риском развития пируэтной тахикардии из-за удлинения интервала QT (см. Приложение 5)
17. Дисфункция левого желудочка (ЛЖ) (ФВ ЛЖ вне установленного диапазона нормы) по данным MUGA или эхокардиограммы.
18. Текущие злокачественные новообразования других типов, за исключением адекватно пролеченной конусно-биопсийной in situ карциномы шейки матки, матки и базально- или плоскоклеточного рака кожи. Выжившие после рака, которые прошли потенциально излечивающую терапию по поводу предшествующего злокачественного новообразования, не имеют признаков этого заболевания в течение трех или более лет и считаются подверженными незначительному риску рецидива, имеют право на участие в испытании.
19. Предыдущая трансплантация костного мозга или обширная лучевая терапия более 25% костного мозга в течение восьми недель после начала исследования
20. Пациенты, участвующие или планирующие участвовать в другом интервенционном клиническом исследовании во время этого исследования. Участие в обсервационном исследовании приемлемо.
21. Любое другое состояние, которое, по мнению исследователя, не делает пациента подходящим кандидатом для клинического испытания.