En fase I-studie av kombinasjonen av AZD2014 og ukentlig paklitaksel. (TAX-TORC)

Inklusjonskriterier:

1. Histologisk eller cytologisk påvist solid svulst. refraktær mot konvensjonell behandling, eller som ingen konvensjonell terapi eksisterer for eller som avvises av pasienten, eller hvor behandling med paklitaksel er et passende behandlingsalternativ. Pasienter som er registrert i ekspansjonsfasen må kun ha tilbakevendende kreft i eggstokkene, egglederne eller primær peritonealkreft.
2. Pasienter som har hatt konvensjonell behandling og hvor paklitaksel er hensiktsmessig. I tilfeller der paklitaksel er hensiktsmessig, men pasientene ikke allerede har mottatt det, kan pasienten bli registrert etter diskusjon mellom den henvisende onkologen og hovedetterforskeren.
3. Forventet levealder på minst 12 uker
4. ECOG-ytelsesstatus på 0-1
5. Kvinner bør bruke adekvate prevensjonstiltak, bør ikke amme og må ha en negativ graviditetstest før start av dosering hvis de er fruktbare eller må ha bevis for ikke-fertil potensiale
6. Mannlige pasienter bør være villige til å bruke barriereprevensjon, dvs. kondom
7. Målbar eller evaluerbar sykdom. Pasienter som er registrert i ekspansjonsfasen bør ha målbar sykdom etter RECIST v1.1-kriterier

8. Hematologiske og biokjemiske indekser innenfor områdene vist nedenfor. Disse målingene må utføres innen en uke (dag -7 til dag 1) før pasienten går i forsøket.

   • Hemoglobin (Hb) ≥ 9,0 g/dL
   • Absolutt nøytrofiltall ≥ 1,5 x 109/L
   • Blodplateantall ≥ 100 x 109/L
   • Serumbilirubin ≤ 1,5 x øvre normalgrense (ULN)
   • Alaninaminotransferase (ALT) eller aspartataminotransferase (AST) ≤ 2,5 x (ULN) hvis ingen påviselige levermetastaser eller ≤ 5 ganger ULN i nærvær av levermetastaser
   • Alkalisk fosfatase (ALP)< 5 x ULN
   • Kreatininclearance ≥ 50 ml/min (ukorrigert verdi) ELLER serumkreatinin ≤ 1,5 x ULN
   • Fastende glukose ≤ 125 mg/dL (7 mmol/L)
   • Erytrocytt-HbA1c ≤ 59 mmol/mol
9. 18 år eller over
10. Skriftlig (signert og datert) informert samtykke og være i stand til å samarbeide med behandling og oppfølging

Ekskluderingskriterier:

1. Strålebehandling (unntatt av palliative årsaker), kjemoterapi, endokrin terapi eller immunterapi i løpet av de foregående 3 ukene (4 uker for undersøkelsesmedisiner og 6 uker for nitrosourea og Mitomycin-C) før behandling.

   N.B. Unntak fra dette er pasienter som får ukentlig taxol som standardbehandling som ikke har hatt en delvis eller fullstendig respons etter 6 til 12 ukentlige doser. Disse pasientene bør avbryte sin ukentlige taxolbehandling og kan bli registrert i doseutvidelsesfasen uten en utvaskingsperiode.

2. CTCAE grad 1 eller høyere toksisiteter fra tidligere systemisk antikreftbehandling før første dose av studiebehandlingen (med unntak av alopecia)
3. Kjent leptomeningeal involvering, hjernemetastaser eller ryggmargskompresjon
4. Kjent overfølsomhet (>grad 2) overfor taxaner, legemidler som inneholder Cremophor, AZD2014 eller strukturelt/kjemisk lignende legemidler
5. Uløst tarmobstruksjon
6. Nåværende ildfast kvalme og oppkast, kronisk gastrointestinal sykdom, manglende evne til å svelge formulert produkt eller tidligere betydelig tarmreseksjon som ville utelukke tilstrekkelig absorpsjon av AZD2014
7. Pasienter med diabetes type I eller ukontrollert type II (HbA1c >59 mmol/mol vurdert lokalt) som bedømt av etterforskeren
8. Større kirurgi innen 4 uker før inntreden i studien (unntatt plassering av vaskulær tilgang), eller mindre operasjon innen 2 uker etter inntreden i studien og som pasienten ennå ikke har kommet seg fra
9. Behandling med warfarin. Pasienter på warfarin for DVT/PE kan konverteres til LMWH.

10. Potente og moderate hemmere og induktorer av CYP3A4/5 hvis tatt innenfor de angitte utvaskingsperiodene:

    • Hemmere (konkurrerende): ketokonazol, itrakonazol, indinavir, sakvinovir, nelfinavir, atazanavir, amprenavir, fosamprenavir, troleandomycin, telitromycin, flukonazol, nefazodon, cimetidin, aprepitant, mikonazol ute, fluvoxhamin (1 uke, minimum 7 uke) minimum utvaskingsperiode)
    • Hemmere (tidsavhengig): erytromycin, klaritromycin, verapamil, ritonavir, diltiazem (2 ukers minimum utvaskingsperiode)
    • Induktorer: fenytoin, rifampicin, johannesurt, karbamazepin, primidon, griseofulvin, barbiturater, troglitazon, pioglitazon, okskarbazepin, nevirapin, efavirenz, rifabutin (3 ukers minimum utvaskingsperiode) og fenobarbiton-periode (minimum 5 uker)

11. Potente og moderate hemmere og induktorer av CYP2C8 hvis tatt innenfor de angitte utvaskingsperiodene:

    • Hemmere: Gemfibrozil, trimetoprim, glitazoner, montelukast, quercetin (1 uke minimum utvaskingsperiode)
    • Induktorer: Rifampicin (3 ukers minimum utvaskingsperiode)
12. Med høy medisinsk risiko på grunn av ikke-malign systemisk sykdom inkludert aktiv ukontrollert infeksjon, f.eks. interstitiell lungesykdom, alvorlig nedsatt leverfunksjon, ukontrollert kronisk nyresykdom
13. Kjent for å være serologisk positiv for hepatitt B, hepatitt C eller humant immunsviktvirus (HIV).

14. Pasienter som har opplevd noen av følgende prosedyrer eller tilstander for tiden eller i løpet av de foregående 12 månedene:

    • koronar bypass graft
    • angioplastikk
    • vaskulær stent
    • hjerteinfarkt (MI)
    • ukontrollert angina pectoris
    • kongestiv hjertesvikt NYHA grad 2
    • ventrikulære arytmier som krever kontinuerlig behandling
    • supraventrikulære arytmier inkludert AF, som er ukontrollerte
    • Torsades de Pointes
    • hemorragisk eller trombotisk slag, inkludert forbigående iskemiske angrep eller andre blødninger fra sentralnervesystemet
15. Hvile-EKG med målbart QTc-intervall på >470ms msek ved 2 eller flere tidspunkter innenfor en 24-timers periode.
16. Samtidig medisinering kjent for å forlenge QT-intervallet, eller med faktorer som øker risikoen for QTc-forlengelse eller risiko for arytmiske hendelser (som hjertesvikt, hypokalemi, medfødt lang QT-syndrom, familiehistorie med lang QT-syndrom), eller uforklarlig plutselig død under 40 års alder. Manglende evne til å seponere medisinering med midler utpekt som å ha en risiko for Torsades de Pointes på grunn av QT-forlengelse (se vedlegg 5)
17. Venstre ventrikkel (LV) dysfunksjon (LVEF utenfor institusjonelt normalområde) ved MUGA eller ekkokardiogram.
18. Aktuelle maligniteter av andre typer, med unntak av adekvat behandlet kjeglebiopsi in situ karsinom i livmorhalsen, livmor og basal- eller plateepitelkarsinom i huden. Kreftoverlevende, som har gjennomgått potensielt kurativ behandling for en tidligere malignitet, har ingen bevis for sykdommen i tre år eller mer og anses for å ha en ubetydelig risiko for tilbakefall, er kvalifisert for forsøket.
19. Tidligere benmargstransplantasjon eller har hatt omfattende strålebehandling til mer enn 25 % av benmargen innen åtte uker etter oppstart av studien
20. Pasienter som deltar i eller planlegger å delta i en annen intervensjonell klinisk studie mens de er i denne studien. Deltakelse i en observasjonsstudie er akseptabel.
21. Enhver annen tilstand som etter etterforskerens mening ikke ville gjøre pasienten til en god kandidat for den kliniske utprøvingen.