Een fase I-onderzoek van de combinatie van AZD2014 en wekelijks paclitaxel. (TAX-TORC)

Inclusiecriteria:

1. Histologisch of cytologisch bewezen solide tumor die ongevoelig is voor conventionele behandeling, of waarvoor geen conventionele therapie bestaat of door de patiënt wordt afgewezen, of waar behandeling met paclitaxel een geschikte behandelingsoptie is. Patiënten die deelnemen aan de expansiefase mogen alleen terugkerende eierstok-, eileider- of primaire peritoneale kanker hebben.
2. Patiënten die een conventionele behandeling hebben gehad en voor wie paclitaxel geschikt is. In gevallen waarin paclitaxel geschikt is maar de patiënt het nog niet heeft gekregen, kan de patiënt worden ingeschreven na overleg tussen de verwijzende oncoloog en de hoofdonderzoeker.
3. Levensverwachting van minimaal 12 weken
4. ECOG-prestatiestatus van 0-1
5. Vrouwen dienen geschikte anticonceptiemaatregelen te nemen, mogen geen borstvoeding geven en moeten een negatieve zwangerschapstest hebben voordat met de dosering wordt begonnen als ze zwanger kunnen worden of als er aanwijzingen zijn dat ze niet zwanger kunnen worden
6. Mannelijke patiënten moeten bereid zijn om barrière-anticonceptie te gebruiken, d.w.z. condooms
7. Meetbare of evalueerbare ziekte. Patiënten die deelnemen aan de uitbreidingsfase moeten een meetbare ziekte hebben volgens de RECIST v1.1-criteria

8. Hematologische en biochemische indices binnen de onderstaande bereiken. Deze metingen moeten worden uitgevoerd binnen een week (dag -7 tot dag 1) voordat de patiënt deelneemt aan het onderzoek.

   • Hemoglobine (Hb) ≥ 9,0 g/dl
   • Absoluut aantal neutrofielen ≥ 1,5 x 109/L
   • Aantal bloedplaatjes ≥ 100 x 109/L
   • Serumbilirubine ≤ 1,5 x bovengrens van normaal (ULN)
   • Alanineaminotransferase (ALT) of aspartaataminotransferase (AST) ≤ 2,5 x (ULN) indien geen aantoonbare levermetastasen of ≤ 5 maal ULN bij aanwezigheid van levermetastasen
   • Alkalische fosfatase (ALP)< 5 x ULN
   • Creatinineklaring ≥ 50 ml/min (ongecorrigeerde waarde)OF Serumcreatinine ≤ 1,5 x ULN
   • Nuchtere glucose ≤ 125 mg/dL (7 mmol/L)
   • Erytrocyt-HbA1c ≤ 59 mmol/mol
9. 18 jaar of ouder
10. Schriftelijke (ondertekende en gedateerde) geïnformeerde toestemming en in staat zijn om mee te werken aan behandeling en follow-up

Uitsluitingscriteria:

1. Radiotherapie (behalve om palliatieve redenen), chemotherapie, endocriene therapie of immunotherapie gedurende de voorafgaande 3 weken (4 weken voor geneesmiddelen voor onderzoek en 6 weken voor nitrosourea en mitomycine-C) vóór de behandeling.

   N.B. Uitzonderingen hierop zijn patiënten die wekelijks taxol krijgen als standaardbehandeling en die geen gedeeltelijke of volledige respons hebben gehad na 6 tot 12 wekelijkse doses. Die patiënten dienen hun wekelijkse taxolbehandeling te staken en kunnen zonder wash-outperiode worden opgenomen in de dosisexpansiefase.

2. CTCAE Graad 1 of hogere toxiciteiten van eerdere systemische antikankertherapie voorafgaand aan de eerste dosis van de onderzoeksbehandeling (met uitzondering van alopecia)
3. Bekende leptomeningeale betrokkenheid, hersenmetastasen of compressie van het ruggenmerg
4. Bekende overgevoeligheid (> Graad 2) voor taxanen, geneesmiddelen die Cremophor, AZD2014 of structureel/chemisch vergelijkbare geneesmiddelen bevatten
5. Onopgeloste darmobstructie
6. Huidige refractaire misselijkheid en braken, chronische gastro-intestinale aandoeningen, onvermogen om geformuleerd product door te slikken of eerdere significante darmresectie die adequate absorptie van AZD2014 zou verhinderen
7. Patiënten met diabetes type I of ongecontroleerd type II (HbA1c >59 mmol/mol lokaal beoordeeld) zoals beoordeeld door de onderzoeker
8. Grote operatie binnen 4 weken voorafgaand aan deelname aan de studie (exclusief plaatsing van vasculaire toegang), of kleine operatie binnen 2 weken na deelname aan de studie en waarvan de patiënt nog niet is hersteld
9. Behandeling met warfarine. Patiënten die warfarine gebruiken voor DVT/PE kunnen worden omgezet naar LMWH.

10. Krachtige en matige remmers en inductoren van CYP3A4/5 indien ingenomen binnen de aangegeven uitwasperiodes:

    • Remmers (competitief): ketoconazol, itraconazol, indinavir, saquinovir, nelfinavir, atazanavir, amprenavir, fosamprenavir, troleandomycine, telitromycine, fluconazol, nefazodon, cimetidine, aprepitant, miconazol, fluvoxamine (minimale wash-outperiode van 1 week), amiodaron (27 weken minimale uitwasperiode)
    • Remmers (tijdsafhankelijk): erytromycine, claritromycine, verapamil, ritonavir, diltiazem (minimale wash-outperiode van 2 weken)
    • Inductoren: fenytoïne, rifampicine, sint-janskruid, carbamazepine, primidon, griseofulvine, barbituraten, troglitazon, pioglitazon, oxcarbazepine, nevirapine, efavirenz, rifabutine (minimale wash-outperiode van 3 weken) en fenobarbital (minimale wash-outperiode van 5 weken)

11. Krachtige en matige remmers en inductoren van CYP2C8 indien ingenomen binnen de aangegeven uitwasperiodes:

    • Remmers: Gemfibrozil, trimethoprim, glitazonen, montelukast, quercetine (minimale wash-outperiode van 1 week)
    • Inductoren: Rifampicine (minimale wash-outperiode van 3 weken)
12. Met een hoog medisch risico vanwege een niet-kwaadaardige systemische ziekte, waaronder een actieve ongecontroleerde infectie, b.v. interstitiële longziekte, ernstige leverfunctiestoornis, ongecontroleerde chronische nierziekte
13. Bekend als serologisch positief voor hepatitis B, hepatitis C of humaan immunodeficiëntievirus (HIV).

14. Patiënten die momenteel of in de voorgaande 12 maanden een van de volgende procedures of aandoeningen hebben doorgemaakt:

    • bypass-transplantaat van de kransslagader
    • angioplastiek
    • vasculaire stent
    • myocardinfarct (MI)
    • ongecontroleerde angina pectoris
    • congestief hartfalen NYHA Graad 2
    • ventriculaire aritmieën die continue therapie vereisen
    • supraventriculaire aritmieën, waaronder AF, die niet onder controle zijn
    • Torsades de Pointes
    • hemorragische of trombotische beroerte, inclusief voorbijgaande ischemische aanvallen of enige andere bloeding van het centrale zenuwstelsel
15. Rust-ECG met meetbaar QTc-interval van >470 ms msec op 2 of meer tijdstippen binnen een periode van 24 uur.
16. Gelijktijdige geneesmiddelen waarvan bekend is dat ze het QT-interval verlengen, of met factoren die het risico op QTc-verlenging of het risico op aritmische gebeurtenissen verhogen (zoals hartfalen, hypokaliëmie, congenitaal lang QT-syndroom, familiegeschiedenis van lang QT-syndroom), of onverklaarbaar plotseling overlijden onder de 40 leeftijd. Onvermogen om medicatie te stoppen met middelen waarvan is vastgesteld dat ze een risico op torsades de pointes hebben vanwege QT-verlenging (zie bijlage 5)
17. Linkerventrikeldisfunctie (LV) (LVEF buiten institutioneel normaal bereik) door MUGA of echocardiogram.
18. Huidige maligniteiten van andere typen, met uitzondering van adequaat behandeld kegelbiopsie in situ carcinoom van de baarmoederhals, baarmoeders en basaal- of plaveiselcelcarcinoom van de huid. Overlevenden van kanker, die potentieel curatieve therapie hebben ondergaan voor een eerdere maligniteit, gedurende drie jaar of langer geen bewijs van die ziekte hebben en worden geacht een verwaarloosbaar risico op herhaling te hebben, komen in aanmerking voor de proef.
19. Eerdere beenmergtransplantatie of uitgebreide radiotherapie gehad tot meer dan 25% van het beenmerg binnen acht weken na aanvang van de studie
20. Patiënten die deelnemen aan of van plan zijn deel te nemen aan een ander interventioneel klinisch onderzoek tijdens deze studie. Deelname aan een observationeel onderzoek is acceptabel.
21. Elke andere aandoening waardoor de patiënt naar de mening van de onderzoeker geen goede kandidaat is voor de klinische proef.