Účinek acetaminofenu na pacienty s nealkoholickým ztučněním jater
Účinek denního acetaminofenu na pacienty s nealkoholickým ztučněním jater (NAFLD) ve srovnání se zdravými kontrolami
V této první pilotní studii budeme zkoumat účinky dávkování acetaminofenu u dospělých pacientů s NAFLD ve srovnání s účinky ve zdravé kontrolní skupině. Obě skupiny budou dostávat 3 gramy (g) acetaminofenu, což je maximální doporučená denní dávka, denně po dobu 14 dnů. Předpokládáme, že pacienti s NAFLD jsou náchylnější k toxicitě APAP než normální kontroly. Léčba bude ukončena po dvou týdnech nebo za následujících podmínek:
Léčba APAP bude u zdravých dobrovolníků ukončena, pokud ALT a/nebo AST dosáhnou trojnásobku ULN. U pacientů s NAFLD bude léčba ukončena, pokud: ALT nebo AST dosáhnou ≥ trojnásobku horní hranice vstupní hodnoty nebo ≥ 5násobku ULN; nebo pokud je ALT nebo AST >3krát ULN a TBili >2xULN nebo INR >1,5; nebo pokud je ALT nebo AST >3krát ULN s projevy únavy, nevolnosti, zvracení, bolesti nebo citlivosti pravého horního kvadrantu, horečky, vyrážky a/nebo eozinofilie (>5 %). Dodržujeme konzervativní přístup odvozený z pokynů FDA pro vysazování léků, u kterých se očekává, že způsobí poškození jater vyvolané léky (DILI). FDA skutečně umožňuje pokračovat v léčbě, dokud ALT nebo AST nebudou > 8x ULN v nepřítomnosti zvýšené Tbili nebo INR. Pacienti s hepatotoxicitou budou pečlivě sledováni jaterními enzymy, dokud nedojde k jejich normalizaci. Užívání acetaminofenu až do 3 g denně se ukázalo jako bezpečné a přijatelné. Dodržovali jsme velmi přísná kritéria pro sledování a pravidla pro zastavení, avšak v obvyklých případech toxicity bude pacient přijat ke sledování.
Přehled studie
Postavení
Podmínky
Intervence / Léčba
Typ studie
Fáze
- Nelze použít
Kontakty a umístění
Studijní místa
-
-
California
-
Los Angeles, California, Spojené státy, 90033
- USC
-
Los Angeles, California, Spojené státy, 91105
- USC HCC II (Fatty Liver Clinic)
-
-
Kritéria účasti
Kritéria způsobilosti
Věk způsobilý ke studiu
Přijímá zdravé dobrovolníky
Pohlaví způsobilá ke studiu
Popis
Pacienti s NAFLD:
Kritéria pro zařazení:
- "Přítomnost NAFLD": Bude definována přítomností alespoň dvou z následujících kritérií: (a) náznak jaterního tuku pomocí zobrazovací studie (ultrazvuk, CT sken, MRI nebo MR spektroskopie) provedené v předchozích 6 měsících k zápisu; (b) zvýšené hladiny aminotransferáz (ALT > 31 U/l u mužů nebo > 19 U/l u žen nebo AST > 30 U/l) alespoň ve dvou případech během 6 měsíců před zařazením; a (c) přítomnost metabolického syndromu definovaného podle modifikovaných kritérií AHA/NCEP. Biopsie nejsou vyžadovány; předchozí biopsie provedená během 6 měsíců před zahájením studie však bude považována za diagnostickou, pokud jsou popsány typické nálezy NAFLD a jsou vyloučeny jiné příčiny onemocnění jater;
- Jednotlivci ve věku 18–70 let;
- Písemný informovaný souhlas.
Kritéria vyloučení:
- Sérová ALT > 3krát ULN na začátku.
- Důkazy o jiné formě onemocnění jater včetně virové hepatitidy, autoimunitní hepatitidy, cholestatického onemocnění jater, Wilsonovy choroby, deficitu alfa-1-antitrypsinu, hemochromatózy nebo DILI.
- Anamnéza nadměrného požití alkoholu, v průměru více než 30 g/den (3 nápoje denně) v předchozích 10 letech, nebo anamnéza příjmu alkoholu v průměru vyšší než 10 g/den (1 nápoj denně: 7 nápojů za týden) v předchozí rok.
- Důkaz jaterní cirhózy na laboratořích nebo zobrazování.
- Historie gastrointestinálního bypassu nebo požití léků, o kterých je známo, že způsobují steatózu jater v předchozích 6 měsících.
- Významná systémová nebo závažná onemocnění jiná než onemocnění jater.
- Pozitivní test na anti-HIV.
- Zneužívání účinných látek.
- Těhotenství nebo neschopnost používat vhodnou antikoncepci u žen ve fertilním věku
- Důkazy hepatocelulárního karcinomu.
- Jakákoli jiná podmínka, která by podle názoru vyšetřovatelů bránila způsobilosti nebo dodržování předpisů.
- Sérový kreatinin >1,5 mg/dl.
- Zahájení užívání léků, u kterých bylo prokázáno, že způsobují poškození jater vyvolané léky (např. augmentin, statiny). do jednoho měsíce před zápisem. Léky, o kterých je známo, že způsobují DILI, ale které byly užívány déle než jeden měsíc před zařazením do studie (jako jsou statiny), by neměly být vyloučeny.
Zdravé ovládání:
Kritéria pro zařazení:
- Jednotlivci ve věku 18-70 let
- Normální jaterní enzymy
- Negativní povrchový antigen hepatitidy B a protilátka proti hepatitidě C
- BMI (18,5 - 24,9) kg/m2
- Písemný informovaný souhlas.
Kritéria vyloučení:
- Přítomnost metabolického syndromu, definovaného podle modifikovaných kritérií AHA/NCEP
- Užívání souběžných léků
Studijní plán
Jak je studie koncipována?
Detaily designu
- Primární účel: Jiný
- Přidělení: Nerandomizované
- Intervenční model: Paralelní přiřazení
- Maskování: Žádné (otevřený štítek)
Zbraně a zásahy
Skupina účastníků / Arm |
Intervence / Léčba |
|---|---|
|
Aktivní komparátor: Pacientů s NAFLD
Dvacet pacientů s NAFLD bude užívat 3 g APAP denně po dobu 14 dnů.
Chemické vlastnosti jater v séru a minimální koncentrace acetaminofenu (APAP) budou měřeny ve dnech léčby 0, 2, 4, 7, 9, 11, 14 a v den sledování 17
|
acetaminofen bude podáván pacientovi pro obě ramena po dobu 14 dnů
Ostatní jména:
|
|
Aktivní komparátor: Zdravé kontroly
Dvacet zdravých kontrol bude užívat 3 g APAP denně po dobu 14 dnů.
Chemické vlastnosti jater v séru a minimální koncentrace acetaminofenu (APAP) budou měřeny ve dnech léčby 0, 2, 4, 7, 9, 11, 14 a v den sledování 17
|
acetaminofen bude podáván pacientovi pro obě ramena po dobu 14 dnů
Ostatní jména:
|
Co je měření studie?
Primární výstupní opatření
Měření výsledku |
Popis opatření |
Časové okno |
|---|---|---|
|
Tato pilotní studie se bude snažit odpovědět na otázku, zda jsou či nejsou pacienti s NAFLD náchylnější k toxicitě APAP a zda by měly být doporučeny nižší dávky.
Časové okno: 14 dní
|
Poškození jater u kontrol bude definováno jako zvýšení hladiny alaninaminotransferázy (ALT) a/nebo aminotransferázy Aspartae (AST) ≥ trojnásobek horní hranice normálu (ULN).
Poškození jater u pacientů s NAFLD bude definováno jako zvýšení ALT a/nebo AST ≥3násobek výchozích hladin (které budou pravděpodobně zvýšené) a dosažení 5násobku ULN.
Acetaminofen bude okamžitě vysazen, jakmile ALT a/nebo AST dosáhnou definované úrovně poškození jater a pacienti budou nadále sledováni.
Srovnání mezi těmito dvěma skupinami posoudí, zda jsou pacienti s NAFLD náchylnější k poškození jater než kontroly.
|
14 dní
|
Sekundární výstupní opatření
Měření výsledku |
Popis opatření |
Časové okno |
|---|---|---|
|
Zkoumání možného mechanismu poškození jater paracetamolem u pacientů s NAFLD
Časové okno: 14 dní
|
Plánujeme měřit hladiny metabolitů APAP v séru a moči, včetně sérových hladin acetaminofen-glukuronidu (APAP-G) a acetaminofen-sulfátu (APAP-S) a hladin cysteinu a konjugátů kyseliny merkapturové (APAP-C a APAP- M).
Plánujeme také měření proteinových aduktů APAP, které jsou biomarkery metabolismu APAP, odrážející oxidaci APAP a tvorbu reaktivního metabolitu NAPQI.
Budeme měřit hladinu glutathionu v séru a sérové markery mitochondriálního poškození, včetně glutamátdehydrogenázy (GLDH) a acylkarnitinu, a také markery nekrózy, jako je miR-122, protein skupiny box-1 s vysokou mobilitou (HMGB1), v plné délce fragmenty keratinu 18 a markeru apoptózy keratinu 18.
Aktivita UGT bude odhadnuta pomocí plazmatického poměru APAP-G k APAP po 4 hodinách (kdy je odebrán první vzorek).
Exprese CYP2E1 v periferních lymfocytech bude hodnocena pomocí reverzní transkripční polymerázové řetězové reakce (RT-PCR).
|
14 dní
|
Spolupracovníci a vyšetřovatelé
Vyšetřovatelé
- Vrchní vyšetřovatel: Mazen Noureddin, University of Southern California
Termíny studijních záznamů
Hlavní termíny studia
Začátek studia
Primární dokončení (Aktuální)
Dokončení studie (Aktuální)
Termíny zápisu do studia
První předloženo
První předloženo, které splnilo kritéria kontroly kvality
První zveřejněno (Odhad)
Aktualizace studijních záznamů
Poslední zveřejněná aktualizace (Aktuální)
Odeslaná poslední aktualizace, která splnila kritéria kontroly kvality
Naposledy ověřeno
Více informací
Termíny související s touto studií
Klíčová slova
Další relevantní podmínky MeSH
Další identifikační čísla studie
- HS-13-00771
Tyto informace byly beze změn načteny přímo z webu clinicaltrials.gov. Máte-li jakékoli požadavky na změnu, odstranění nebo aktualizaci podrobností studie, kontaktujte prosím register@clinicaltrials.gov. Jakmile bude změna implementována na clinicaltrials.gov, bude automaticky aktualizována i na našem webu .