L'effetto del paracetamolo sui pazienti affetti da steatosi epatica non alcolica
L'effetto del paracetamolo quotidiano sui pazienti con steatosi epatica non alcolica (NAFLD) rispetto ai controlli sani
In questo primo studio pilota, esamineremo gli effetti del dosaggio di paracetamolo in pazienti adulti con NAFLD rispetto agli effetti in un gruppo di controllo sano. Entrambi i gruppi riceveranno 3 grammi (g) di paracetamolo, la dose giornaliera massima raccomandata, ogni giorno per 14 giorni. Ipotizziamo che i pazienti NAFLD siano più inclini alla tossicità APAP rispetto ai controlli normali. Il trattamento verrà interrotto dopo due settimane o nelle seguenti condizioni:
Il trattamento con APAP verrà interrotto nei volontari sani se ALT e/o AST raggiungono tre volte l'ULN. Nei pazienti con NAFLD, il trattamento verrà interrotto se: ALT o AST raggiungono ≥ tre volte il limite superiore del valore di ingresso o ≥ 5 volte l'ULN; o se sono presenti ALT o AST >3 volte ULN e TBili >2xULN o INR >1,5; o se sono presenti ALT o AST >3 volte ULN con comparsa di affaticamento, nausea, vomito, dolore o dolorabilità al quadrante superiore destro, febbre, eruzione cutanea e/o eosinofilia (>5%). Seguiamo un approccio conservativo derivato dalle linee guida della FDA per l'interruzione dei farmaci che si prevede causino danno epatico indotto da farmaci (DILI). In effetti, la FDA consente la continuazione del trattamento fino a quando ALT o AST non sono > 8 volte ULN in assenza di Tbili o INR elevati. I pazienti che hanno epatotossicità avranno un attento monitoraggio dei loro enzimi epatici fino a quando non si normalizzeranno. L'assunzione di paracetamolo fino a 3 g al giorno si è dimostrata sicura e accettabile. Abbiamo seguito criteri molto rigidi per il monitoraggio e le regole di arresto, tuttavia nei soliti casi di tossicità il paziente sarà ricoverato per il monitoraggio.
Panoramica dello studio
Stato
Intervento / Trattamento
Tipo di studio
Fase
- Non applicabile
Contatti e Sedi
Luoghi di studio
-
-
California
-
Los Angeles, California, Stati Uniti, 90033
- USC
-
Los Angeles, California, Stati Uniti, 91105
- USC HCC II (Fatty Liver Clinic)
-
-
Criteri di partecipazione
Criteri di ammissibilità
Età idonea allo studio
Accetta volontari sani
Sessi ammissibili allo studio
Descrizione
Pazienti NAFLD:
Criterio di inclusione:
- "Presenza di NAFLD": questo sarà definito dalla presenza di almeno due dei seguenti criteri: (a) suggerimento di grasso epatico da uno studio di imaging (ecografia, TAC, MRI o spettroscopia RM) eseguito nei 6 mesi precedenti all'iscrizione; (b) elevati livelli di aminotransferasi (ALT > 31 U/L per gli uomini o > 19 U/L per le donne, o AST > 30 U/L) in almeno due occasioni nei 6 mesi precedenti l'arruolamento; e (c) presenza della sindrome metabolica, definita secondo i criteri AHA/NCEP modificati. Le biopsie non sono richieste; tuttavia, la precedente biopsia eseguita entro i 6 mesi precedenti l'inizio dello studio sarà considerata diagnostica se sono descritti i risultati tipici della NAFLD e sono escluse altre cause di malattia epatica;
- Persone di età compresa tra 18 e 70 anni;
- Consenso informato scritto.
Criteri di esclusione:
- ALT sierica > 3 volte ULN al basale.
- Evidenza di un'altra forma di malattia del fegato tra cui epatite virale, epatite autoimmune, malattia epatica colestatica, malattia di Wilson, carenza di alfa-1-antitripsina, emocromatosi o DILI.
- Storia di ingestione eccessiva di alcol, con una media superiore a 30 g/giorno (3 drink al giorno) nei 10 anni precedenti, o storia di assunzione di alcol con una media superiore a 10 g/giorno (1 drink al giorno: 7 drink a settimana) nel precedente un anno.
- Evidenza di cirrosi epatica nei laboratori o nelle immagini.
- Storia di intervento chirurgico di bypass gastrointestinale o ingestione di farmaci noti per produrre steatosi epatica nei 6 mesi precedenti.
- Malattie sistemiche significative o gravi diverse dalle malattie del fegato.
- Test positivo per l'anti-HIV.
- Abuso di sostanze attive.
- Gravidanza o incapacità di praticare una contraccezione adeguata nelle donne in età fertile
- Evidenza di carcinoma epatocellulare.
- Qualsiasi altra condizione che, a giudizio degli inquirenti, ostacolerebbe la competenza o il rispetto.
- Creatinina sierica >1,5 mg/dl.
- Iniziare farmaci che hanno dimostrato di causare danno epatico indotto da farmaci (p. es., augmentina, statine). entro un mese prima dell'iscrizione. I farmaci che sono noti per causare DILI ma che sono stati assunti per più di un mese prima dell'arruolamento (come le statine) non dovrebbero essere un'esclusione.
Controlli sani:
Criterio di inclusione:
- Persone di età compresa tra 18 e 70 anni
- Enzimi epatici normali
- Antigene di superficie dell'epatite B negativo e anticorpo dell'epatite C
- IMC (18,5 - 24,9) kg/m2
- Consenso informato scritto.
Criteri di esclusione:
- Presenza della sindrome metabolica, definita secondo i criteri AHA/NCEP modificati
- Assunzione di farmaci concomitanti
Piano di studio
Come è strutturato lo studio?
Dettagli di progettazione
- Scopo principale: Altro
- Assegnazione: Non randomizzato
- Modello interventistico: Assegnazione parallela
- Mascheramento: Nessuno (etichetta aperta)
Armi e interventi
Gruppo di partecipanti / Arm |
Intervento / Trattamento |
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Comparatore attivo: Pazienti con NAFLD
Venti pazienti con NAFLD assumeranno 3 g di APAP al giorno per 14 giorni.
Saranno misurate le sostanze chimiche epatiche sieriche e le concentrazioni minime di paracetamolo (APAP) nei giorni di trattamento 0, 2, 4, 7, 9, 11, 14 e nel giorno di follow-up 17
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il paracetamolo verrà somministrato per paziente per entrambe le braccia per 14 giorni
Altri nomi:
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Comparatore attivo: Controlli sani
Venti controlli sani assumeranno 3 g di APAP al giorno per 14 giorni.
Saranno misurate le sostanze chimiche epatiche sieriche e le concentrazioni minime di paracetamolo (APAP) nei giorni di trattamento 0, 2, 4, 7, 9, 11, 14 e nel giorno di follow-up 17
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il paracetamolo verrà somministrato per paziente per entrambe le braccia per 14 giorni
Altri nomi:
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Cosa sta misurando lo studio?
Misure di risultato primarie
Misura del risultato |
Misura Descrizione |
Lasso di tempo |
|---|---|---|
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Questo studio pilota cercherà di rispondere alla domanda se i pazienti con NAFLD siano o meno più inclini alla tossicità APAP e se debbano essere raccomandate o meno dosi più basse.
Lasso di tempo: 14 giorni
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Il danno epatico nei controlli sarà definito come un aumento del livello di alanina aminotransferasi (ALT) e/o di aspartae aminotransferasi (AST) ≥ tre volte il limite superiore della norma (ULN).
Il danno epatico nei pazienti con NAFLD sarà definito come aumento di ALT e/o AST ≥3 volte i livelli basali (che sono probabilmente elevati) e raggiungimento di 5 volte ULN.
Il paracetamolo verrà immediatamente interrotto una volta che l'ALT e/o l'AST raggiungono il livello di danno epatico definito e i pazienti continueranno a essere monitorati.
Il confronto tra i due gruppi valuterà se i pazienti con NAFLD sono più inclini al danno epatico rispetto ai controlli.
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14 giorni
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Misure di risultato secondarie
Misura del risultato |
Misura Descrizione |
Lasso di tempo |
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Esplorare il possibile meccanismo di danno epatico da paracetamolo nei pazienti con NAFLD
Lasso di tempo: 14 giorni
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Abbiamo in programma di misurare i livelli sierici e urinari dei metaboliti APAP inclusi i livelli sierici di acetaminofene-glucuronide (APAP-G) e acetaminofene-solfato (APAP-S) e i livelli urinari di cisteina e coniugati di acido mercapturico (APAP-C e APAP- M).
Intendiamo anche misurare gli addotti proteici APAP che sono biomarcatori del metabolismo APAP, che riflettono l'ossidazione dell'APAP e la generazione del metabolita reattivo NAPQI.
Misureremo il livello sierico di glutatione e marcatori sierici di danno mitocondriale, tra cui glutammato deidrogenasi (GLDH) e acilcarnitina, nonché marcatori di necrosi come miR-122, proteina box-1 del gruppo ad alta mobilità (HMGB1), full-length frammenti di cheratina 18 e marcatore di apoptosi cheratina 18.
L'attività dell'UGT sarà stimata dal rapporto plasmatico tra APAP-G e APAP a 4 ore (quando viene prelevato il primo campione).
L'espressione di CYP2E1 nei linfociti periferici sarà valutata mediante reazione a catena della polimerasi di trascrizione inversa (RT-PCR).
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14 giorni
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Collaboratori e investigatori
Investigatori
- Investigatore principale: Mazen Noureddin, University of Southern California
Studiare le date dei record
Studia le date principali
Inizio studio
Completamento primario (Effettivo)
Completamento dello studio (Effettivo)
Date di iscrizione allo studio
Primo inviato
Primo inviato che soddisfa i criteri di controllo qualità
Primo Inserito (Stima)
Aggiornamenti dei record di studio
Ultimo aggiornamento pubblicato (Effettivo)
Ultimo aggiornamento inviato che soddisfa i criteri QC
Ultimo verificato
Maggiori informazioni
Termini relativi a questo studio
Parole chiave
Termini MeSH pertinenti aggiuntivi
Altri numeri di identificazione dello studio
- HS-13-00771
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