L'effet de l'acétaminophène sur les patients atteints de stéatose hépatique non alcoolique
L'effet de l'acétaminophène quotidien sur les patients atteints de stéatose hépatique non alcoolique (NAFLD) par rapport aux témoins sains
Dans cette première étude pilote, nous examinerons les effets du dosage de l'acétaminophène chez les patients adultes atteints de NAFLD par rapport aux effets dans un groupe témoin en bonne santé. Les deux groupes recevront 3 grammes (g) d'acétaminophène, la dose quotidienne maximale recommandée, tous les jours pendant 14 jours. Nous émettons l'hypothèse que les patients NAFLD sont plus sujets à la toxicité APAP que les témoins normaux. Le traitement sera arrêté après deux semaines ou dans les conditions suivantes :
Le traitement par APAP sera arrêté chez les volontaires sains si l'ALT et/ou l'AST atteignent trois fois la LSN. Chez les patients atteints de NAFLD, le traitement sera arrêté si : ALT ou AST atteignent ≥ 3 fois la limite supérieure de la valeur d'entrée ou ≥ 5 fois la LSN ; ou s'il y a ALT ou AST> 3 fois LSN et TBili> 2xULN ou INR> 1,5; ou s'il y a ALT ou AST > 3 fois la LSN avec apparition de fatigue, nausées, vomissements, douleur ou sensibilité dans le quadrant supérieur droit, fièvre, éruption cutanée et/ou éosinophilie (> 5 %). Nous suivons une approche conservatrice dérivée des directives de la FDA pour l'arrêt des médicaments susceptibles de provoquer des lésions hépatiques d'origine médicamenteuse (DILI). En effet, la FDA autorise la poursuite du traitement jusqu'à ce que l'ALT ou l'AST soient> 8x LSN en l'absence de Tbili ou d'INR élevés. Les patients qui présentent une hépatotoxicité feront l'objet d'une surveillance étroite de leurs enzymes hépatiques jusqu'à ce qu'ils se normalisent. La prise d'acétaminophène jusqu'à 3 g par jour s'est avérée sûre et acceptable. Nous avons suivi des critères très stricts de surveillance et des règles d'arrêt mais dans les cas habituels de toxicité le patient sera admis pour surveillance.
Aperçu de l'étude
Statut
Les conditions
Intervention / Traitement
Type d'étude
Phase
- N'est pas applicable
Contacts et emplacements
Lieux d'étude
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California
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Los Angeles, California, États-Unis, 90033
- USC
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Los Angeles, California, États-Unis, 91105
- USC HCC II (Fatty Liver Clinic)
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Critères de participation
Critère d'éligibilité
Âges éligibles pour étudier
Accepte les volontaires sains
Sexes éligibles pour l'étude
La description
Patients NAFLD :
Critère d'intégration:
- « Présence de NAFLD » : Elle sera définie par la présence d'au moins deux des critères suivants : (a) suggestion de graisse hépatique par une étude d'imagerie (échographie, scanner, IRM ou spectroscopie IRM) réalisée dans les 6 mois précédant à l'inscription; (b) taux élevés d'aminotransférases (ALT > 31 U/L pour les hommes ou > 19 U/L pour les femmes, ou AST > 30 U/L) à au moins deux reprises au cours des 6 mois précédant l'inscription ; et (c) présence du syndrome métabolique, défini selon les critères AHA/NCEP modifiés. Les biopsies ne sont pas nécessaires; cependant, une biopsie antérieure effectuée dans les 6 mois précédant le début de l'étude sera considérée comme un diagnostic si les résultats typiques de la NAFLD sont décrits et si d'autres causes de maladie du foie sont exclues ;
- Les personnes âgées de 18 à 70 ans ;
- Consentement éclairé écrit.
Critère d'exclusion:
- ALT sérique > 3 fois la LSN au départ.
- Preuve d'une autre forme de maladie du foie, y compris l'hépatite virale, l'hépatite auto-immune, la maladie cholestatique du foie, la maladie de Wilson, le déficit en alpha-1-antitrypsine, l'hémochromatose ou le DILI.
- Antécédents d'ingestion excessive d'alcool, en moyenne supérieure à 30 g/jour (3 verres par jour) au cours des 10 dernières années, ou antécédent de consommation d'alcool supérieure à 10 g/jour en moyenne (1 verre par jour : 7 verres par semaine) dans le une année précédente.
- Preuve de cirrhose du foie sur les laboratoires ou l'imagerie.
- Antécédents de chirurgie de pontage gastro-intestinal ou d'ingestion de médicaments connus pour produire une stéatose hépatique au cours des 6 derniers mois.
- Maladies systémiques ou majeures importantes autres que les maladies du foie.
- Test positif pour les anti-VIH.
- Abus de substances actives.
- Grossesse ou incapacité à pratiquer une contraception adéquate chez les femmes en âge de procréer
- Preuve de carcinome hépatocellulaire.
- Toute autre condition qui, de l'avis des enquêteurs, entraverait la compétence ou la conformité.
- Créatinine sérique > 1,5 mg/dl.
- Démarrage de médicaments dont il a été démontré qu'ils provoquent des lésions hépatiques d'origine médicamenteuse (par exemple, augmentine, statines.) dans le mois précédant l'inscription. Les médicaments qui ont été connus pour causer DILI mais qui ont été pris pendant plus d'un mois avant l'inscription (comme les statines) ne doivent pas être une exclusion.
Contrôles sains :
Critère d'intégration:
- Personnes âgées de 18 à 70 ans
- Enzymes hépatiques normales
- Antigène de surface de l'hépatite B négatif et anticorps de l'hépatite C
- IMC (18,5 - 24,9) kg/m2
- Consentement éclairé écrit.
Critère d'exclusion:
- Présence du syndrome métabolique, défini selon les critères AHA/NCEP modifiés
- Prendre des médicaments concomitants
Plan d'étude
Comment l'étude est-elle conçue ?
Détails de conception
- Objectif principal: Autre
- Répartition: Non randomisé
- Modèle interventionnel: Affectation parallèle
- Masquage: Aucun (étiquette ouverte)
Armes et Interventions
Groupe de participants / Bras |
Intervention / Traitement |
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Comparateur actif: Patients NAFLD
Vingt patients atteints de NAFLD prendront 3 g d'APAP par jour pendant 14 jours.
Les chimies sériques du foie et les concentrations minimales d'acétaminophène (APAP) seront mesurées les jours de traitement 0, 2, 4, 7, 9, 11, 14 et le jour de suivi 17
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de l'acétaminophène sera administré au patient pour les deux bras pendant 14 jours
Autres noms:
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Comparateur actif: Contrôles sains
Vingt témoins sains prendront 3 g d'APAP par jour pendant 14 jours.
Les chimies sériques du foie et les concentrations minimales d'acétaminophène (APAP) seront mesurées les jours de traitement 0, 2, 4, 7, 9, 11, 14 et le jour de suivi 17
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de l'acétaminophène sera administré au patient pour les deux bras pendant 14 jours
Autres noms:
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Que mesure l'étude ?
Principaux critères de jugement
Mesure des résultats |
Description de la mesure |
Délai |
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Cette étude pilote cherchera à répondre à la question de savoir si les patients NAFLD sont plus sujets à la toxicité de l'APAP et si des doses plus faibles doivent être recommandées ou non.
Délai: 14 jours
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Les lésions hépatiques chez les témoins seront définies comme une augmentation du niveau d'alanine aminotransférase (ALT) et/ou d'aspartae aminotransférase (AST) ≥ trois fois la limite supérieure de la normale (LSN).
Les lésions hépatiques chez les patients NAFLD seront définies comme une augmentation de l'ALT et/ou de l'AST ≥ 3 fois les niveaux de base (qui sont susceptibles d'être élevés) et atteignant 5 fois la LSN.
L'acétaminophène sera immédiatement interrompu une fois que l'ALT et/ou l'AST auront atteint le niveau défini d'atteinte hépatique et les patients continueront d'être surveillés.
La comparaison entre les deux groupes évaluera si oui ou non les patients NAFLD sont plus sujets aux lésions hépatiques que les témoins.
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14 jours
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Mesures de résultats secondaires
Mesure des résultats |
Description de la mesure |
Délai |
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Exploration du mécanisme possible des lésions hépatiques causées par l'acétaminophène chez les patients atteints de NAFLD
Délai: 14 jours
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Nous prévoyons de mesurer les taux sériques et urinaires des métabolites de l'APAP, y compris les taux sériques d'acétaminophène-glucuronide (APAP-G) et d'acétaminophène-sulfate (APAP-S) et les taux urinaires de cystéine et de conjugués d'acide mercapturique (APAP-C et APAP- M).
Nous prévoyons également de mesurer les adduits protéiques APAP qui sont des biomarqueurs du métabolisme de l'APAP, reflétant l'oxydation de l'APAP et la génération du métabolite réactif NAPQI.
Nous mesurerons le taux sérique de glutathion et les marqueurs sériques des lésions mitochondriales, y compris la glutamate déshydrogénase (GLDH) et l'acylcarnitine, ainsi que des marqueurs de nécrose tels que miR-122, la protéine box-1 du groupe à haute mobilité (HMGB1), pleine longueur kératine 18 et fragments de kératine 18 marqueur d'apoptose.
L'activité de l'UGT sera estimée par le rapport plasmatique de l'APAP-G à l'APAP à 4 heures (lorsque le premier échantillon est prélevé).
L'expression du CYP2E1 dans les lymphocytes périphériques sera évaluée à l'aide de la réaction en chaîne par polymérase de transcription inverse (RT-PCR).
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14 jours
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Collaborateurs et enquêteurs
Parrainer
Les enquêteurs
- Chercheur principal: Mazen Noureddin, University of Southern California
Dates d'enregistrement des études
Dates principales de l'étude
Début de l'étude
Achèvement primaire (Réel)
Achèvement de l'étude (Réel)
Dates d'inscription aux études
Première soumission
Première soumission répondant aux critères de contrôle qualité
Première publication (Estimation)
Mises à jour des dossiers d'étude
Dernière mise à jour publiée (Réel)
Dernière mise à jour soumise répondant aux critères de contrôle qualité
Dernière vérification
Plus d'information
Termes liés à cette étude
Termes MeSH pertinents supplémentaires
Autres numéros d'identification d'étude
- HS-13-00771
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