Effekten av acetaminophen på icke-alkoholhaltiga fettleversjukdomspatienter
Effekten av daglig acetaminophen på patienter med icke-alkoholisk fettleversjukdom (NAFLD) jämfört med friska kontroller
I denna första pilotstudie kommer vi att undersöka effekterna av acetaminofendosering hos vuxna patienter med NAFLD i jämförelse med effekterna i en frisk kontrollgrupp. Båda grupperna kommer att få 3 gram (g) paracetamol, den högsta rekommenderade dagliga dosen, dagligen i 14 dagar. Vi antar att NAFLD-patienter är mer benägna att få APAP-toxicitet än normala kontroller. Behandlingen kommer att avbrytas efter två veckor eller under följande tillstånd:
Behandling med APAP kommer att avbrytas hos friska frivilliga om ALAT och/eller ASAT nådde tre gånger ULN. Hos patienter med NAFLD kommer behandlingen att avbrytas om: ALAT eller ASAT når ≥ tre gånger den övre gränsen för ingångsvärdet eller ≥ 5 gånger ULN; eller om det finns ALAT eller ASAT >3 gånger ULN och TBili >2xULN eller INR >1,5; eller om det finns ALAT eller ASAT >3 gånger ULN med utseende av trötthet, illamående, kräkningar, smärta eller ömhet i den övre högra kvadranten, feber, utslag och/eller eosinofili (>5%). Vi följer ett konservativt tillvägagångssätt som härrör från FDA:s riktlinjer för att stoppa mediciner som förväntas orsaka läkemedelsinducerad leverskada (DILI). Faktum är att FDA tillåter fortsatt medicinering tills ALAT eller AST är >8x ULN i frånvaro av förhöjd Tbili eller INR. Patienter som har levertoxicitet kommer att ha noggrann övervakning av sina leverenzymer tills de normaliseras. Att ta paracetamol upp till 3 g dagligen har visat sig vara säkert och acceptabelt. Vi har följt mycket strikta kriterier för övervakning och stoppregler, men i de vanliga fallen av toxicitet kommer patienten att läggas in för övervakning.
Studieöversikt
Status
Betingelser
Intervention / Behandling
Studietyp
Fas
- Inte tillämpbar
Kontakter och platser
Studieorter
-
-
California
-
Los Angeles, California, Förenta staterna, 90033
- USC
-
Los Angeles, California, Förenta staterna, 91105
- USC HCC II (Fatty Liver Clinic)
-
-
Deltagandekriterier
Urvalskriterier
Åldrar som är berättigade till studier
Tar emot friska volontärer
Kön som är behöriga för studier
Beskrivning
NAFLD-patienter:
Inklusionskriterier:
- "Närvaro av NAFLD": Detta kommer att definieras av närvaron av minst två av följande kriterier: (a) förslag på leverfett genom en avbildningsstudie (ultraljud, CT-skanning, MRI eller MR-spektroskopi) utförd under de 6 månaderna innan till inskrivning; (b) förhöjda aminotransferasnivåer (ALT > 31 U/L för män eller > 19 U/L för kvinnor, eller AST > 30 U/L) vid minst två tillfällen under de 6 månaderna före inskrivningen; och (c) förekomst av det metabola syndromet, definierat enligt de modifierade AHA/NCEP-kriterierna. Biopsier krävs inte; dock kommer tidigare biopsier gjorda inom 6 månader innan studiens början att betraktas som diagnostiska om typiska fynd av NAFLD beskrivs och andra orsaker till leversjukdom är uteslutna;
- Individer som är 18-70 år gamla;
- Skriftligt informerat samtycke.
Exklusions kriterier:
- Serum ALT > 3 gånger ULN vid baslinjen.
- Bevis på en annan form av leversjukdom inklusive viral hepatit, autoimmun hepatit, kolestatisk leversjukdom, Wilsons sjukdom, alfa-1-antitrypsinbrist, hemokromatos eller DILI.
- Historik av överdrivet alkoholintag, i genomsnitt mer än 30 g/dag (3 drinkar per dag) under de senaste 10 åren, eller historia av alkoholintag som i genomsnitt överstiger 10 g/dag (1 drink per dag: 7 drinkar per vecka) i föregående år.
- Bevis på levercirros på laboratorier eller bildbehandling.
- Historik av gastrointestinal bypass-operation eller intag av läkemedel som är kända för att producera leversteatos under de senaste 6 månaderna.
- Signifikanta systemiska eller allvarliga sjukdomar andra än leversjukdom.
- Positivt test för anti-HIV.
- Aktivt missbruk.
- Graviditet eller oförmåga att använda adekvat preventivmedel hos kvinnor i fertil ålder
- Bevis på hepatocellulärt karcinom.
- Varje annan förutsättning som enligt utredarnas mening skulle försvåra kompetens eller efterlevnad.
- Serumkreatinin >1,5 mg/dl.
- Starta mediciner som har visat sig orsaka läkemedelsinducerad leverskada (t.ex. augmentin, statiner.) inom en månad före inskrivningen. Läkemedel som har varit kända för att orsaka DILI men som har tagits i mer än en månad före inskrivningen (som statiner) bör inte vara ett undantag.
Hälsosamma kontroller:
Inklusionskriterier:
- Individer som är 18-70 år
- Normala leverenzymer
- Negativt ytantigen för hepatit B och antikropp mot hepatit C
- BMI (18,5 - 24,9) kg/m2
- Skriftligt informerat samtycke.
Exklusions kriterier:
- Förekomst av det metabola syndromet, definierat enligt de modifierade AHA/NCEP-kriterierna
- Tar samtidigt mediciner
Studieplan
Hur är studien utformad?
Designdetaljer
- Primärt syfte: Övrig
- Tilldelning: Icke-randomiserad
- Interventionsmodell: Parallellt uppdrag
- Maskning: Ingen (Open Label)
Vapen och interventioner
Deltagargrupp / Arm |
Intervention / Behandling |
|---|---|
|
Aktiv komparator: NAFLD-patienter
Tjugo patienter med NAFLD kommer att ta 3 g APAP dagligen i 14 dagar.
Serumleverkemi och dalkoncentrationer av paracetamol (APAP) kommer att mätas på behandlingsdagarna 0, 2, 4, 7, 9, 11, 14 och på uppföljningsdag 17
|
paracetamol kommer att ges till patienten för båda armarna i 14 dagar
Andra namn:
|
|
Aktiv komparator: Friska kontroller
Tjugo friska kontroller kommer att ta 3 g APAP dagligen i 14 dagar.
Serumleverkemi och dalkoncentrationer av paracetamol (APAP) kommer att mätas på behandlingsdagarna 0, 2, 4, 7, 9, 11, 14 och på uppföljningsdag 17
|
paracetamol kommer att ges till patienten för båda armarna i 14 dagar
Andra namn:
|
Vad mäter studien?
Primära resultatmått
Resultatmått |
Åtgärdsbeskrivning |
Tidsram |
|---|---|---|
|
Denna pilotstudie kommer att försöka besvara frågan om NAFLD-patienter är mer benägna att få APAP-toxicitet och huruvida lägre doser bör rekommenderas eller inte.
Tidsram: 14 dagar
|
Leverskada hos kontroller kommer att definieras som en ökning av nivån av alaninaminotransferas (ALT) och/eller Aspartae aminotransferas (AST) ≥ tre gånger den övre normalgränsen (ULN).
Leverskada hos NAFLD-patienter kommer att definieras som en ökning av ALAT och/eller ASAT ≥3 gånger baslinjenivåerna (som sannolikt kommer att vara förhöjda) och att nå 5 gånger ULN.
Acetaminophen kommer omedelbart att avbrytas när ALAT och/eller ASAT når den definierade leverskadanivån och patienterna kommer att fortsätta att övervakas.
Jämförelse mellan de två grupperna kommer att bedöma om NAFLD-patienter är mer benägna att få leverskada än kontroller.
|
14 dagar
|
Sekundära resultatmått
Resultatmått |
Åtgärdsbeskrivning |
Tidsram |
|---|---|---|
|
Utforska möjliga mekanismer för acetaminophen-leverskada hos NAFLD-patienter
Tidsram: 14 dagar
|
Vi planerar att mäta serum- och urinnivåerna av APAP-metaboliter inklusive serumnivåer av acetaminofen-glukuronid (APAP-G) och acetaminofen-sulfat (APAP-S) och urinnivåerna av cystein och merkaptursyrakonjugat (APAP-C och APAP- M).
Vi planerar också att mäta APAP-proteinaddukter som är biomarkörer för APAP-metabolism, vilket återspeglar oxidation av APAP och generering av den reaktiva metaboliten NAPQI.
Vi kommer att mäta serumglutationnivån och serummarkörer för mitokondriell skada, inklusive glutamatdehydrogenas (GLDH) och acylkarnitin, såväl som markörer för nekros som miR-122, högmobilitetsgruppbox-1-protein (HMGB1), fullängds keratin 18 och apoptosmarkör keratin 18 fragment.
Aktiviteten av UGT kommer att uppskattas av plasmaförhållandet mellan APAP-G och APAP efter 4 timmar (när det första provet tas).
Uttryck av CYP2E1 i de perifera lymfocyterna kommer att bedömas med användning av omvänd transkriptionspolymeraskedjereaktion (RT-PCR).
|
14 dagar
|
Samarbetspartners och utredare
Utredare
- Huvudutredare: Mazen Noureddin, University of Southern California
Studieavstämningsdatum
Studera stora datum
Studiestart
Primärt slutförande (Faktisk)
Avslutad studie (Faktisk)
Studieregistreringsdatum
Först inskickad
Först inskickad som uppfyllde QC-kriterierna
Första postat (Uppskatta)
Uppdateringar av studier
Senaste uppdatering publicerad (Faktisk)
Senaste inskickade uppdateringen som uppfyllde QC-kriterierna
Senast verifierad
Mer information
Termer relaterade till denna studie
Ytterligare relevanta MeSH-villkor
Andra studie-ID-nummer
- HS-13-00771
Denna information hämtades direkt från webbplatsen clinicaltrials.gov utan några ändringar. Om du har några önskemål om att ändra, ta bort eller uppdatera dina studieuppgifter, vänligen kontakta register@clinicaltrials.gov. Så snart en ändring har implementerats på clinicaltrials.gov, kommer denna att uppdateras automatiskt även på vår webbplats .