O efeito do acetaminofeno em pacientes com doença hepática gordurosa não alcoólica
O efeito do paracetamol diário em pacientes com doença hepática gordurosa não alcoólica (NAFLD) em comparação com controles saudáveis
Neste primeiro estudo piloto, examinaremos os efeitos da dosagem de acetaminofeno em pacientes adultos com NAFLD em comparação com os efeitos em um grupo de controle saudável. Ambos os grupos receberão 3 gramas (g) de acetaminofeno, a dose diária máxima recomendada, diariamente por 14 dias. Nossa hipótese é que os pacientes com NAFLD são mais propensos à toxicidade do APAP do que os controles normais. O tratamento será interrompido após duas semanas ou nas seguintes condições:
O tratamento com APAP será interrompido em voluntários saudáveis se ALT e/ou AST atingirem três vezes o LSN. Em pacientes com DHGNA, o tratamento será interrompido se: ALT ou AST atingirem ≥ três vezes o limite superior do valor de entrada ou ≥ 5 vezes o LSN; ou se houver ALT ou AST >3 vezes LSN e TBili >2xULN ou INR >1,5; ou se houver ALT ou AST > 3 vezes o LSN com aparência de fadiga, náusea, vômito, dor ou sensibilidade no quadrante superior direito, febre, erupção cutânea e/ou eosinofilia (>5%). Seguimos uma abordagem conservadora derivada das diretrizes da FDA para interromper medicamentos que podem causar lesão hepática induzida por drogas (DILI). De fato, o FDA permite a continuação da medicação até que ALT ou AST sejam > 8x LSN na ausência de Tbili ou INR elevados. Os pacientes com hepatotoxicidade terão monitoramento rigoroso de suas enzimas hepáticas até que se normalizem. Tomar paracetamol até 3g por dia tem se mostrado seguro e aceitável. Seguimos critérios muito rígidos de monitoramento e regras de parada, porém, geralmente nos casos de toxicidade, o paciente será internado para monitoramento.
Visão geral do estudo
Status
Intervenção / Tratamento
Tipo de estudo
Estágio
- Não aplicável
Contactos e Locais
Locais de estudo
-
-
California
-
Los Angeles, California, Estados Unidos, 90033
- USC
-
Los Angeles, California, Estados Unidos, 91105
- USC HCC II (Fatty Liver Clinic)
-
-
Critérios de participação
Critérios de elegibilidade
Idades elegíveis para estudo
Aceita Voluntários Saudáveis
Gêneros Elegíveis para o Estudo
Descrição
Pacientes com DHGNA:
Critério de inclusão:
- "Presença de DHGNA": Será definida pela presença de pelo menos dois dos seguintes critérios: (a) sugestão de gordura hepática por um estudo de imagem (ultrassonografia, tomografia computadorizada, ressonância magnética ou espectroscopia de ressonância magnética) realizado nos 6 meses anteriores à inscrição; (b) níveis elevados de aminotransferase (ALT > 31 U/L para homens ou > 19 U/L para mulheres, ou AST > 30 U/L) em pelo menos duas ocasiões nos 6 meses anteriores à inscrição; e (c) presença da síndrome metabólica, definida de acordo com os critérios modificados da AHA/NCEP. Biópsias não são necessárias; no entanto, uma biópsia anterior realizada nos 6 meses anteriores ao início do estudo será considerada diagnóstica se os achados típicos de DHGNA forem descritos e outras causas de doença hepática forem descartadas;
- Indivíduos de 18 a 70 anos;
- Consentimento informado por escrito.
Critério de exclusão:
- ALT sérica > 3 vezes LSN na linha de base.
- Evidência de outra forma de doença hepática, incluindo hepatite viral, hepatite autoimune, doença hepática colestática, doença de Wilson, deficiência de alfa-1-antitripsina, hemocromatose ou DILI.
- História de ingestão excessiva de álcool, com média de mais de 30 g/dia (3 drinques por dia) nos últimos 10 anos, ou história de ingestão de álcool em média superior a 10 g/dia (1 drinque por dia: 7 drinques por semana) no um ano anterior.
- Evidência de cirrose hepática em exames laboratoriais ou de imagem.
- História de cirurgia de bypass gastrointestinal ou ingestão de drogas conhecidas por produzir esteatose hepática nos últimos 6 meses.
- Doenças sistêmicas ou graves significativas, exceto doença hepática.
- Teste positivo para anti-HIV.
- Abuso de substâncias ativas.
- Gravidez ou incapacidade de praticar métodos contraceptivos adequados em mulheres com potencial para engravidar
- Evidência de carcinoma hepatocelular.
- Qualquer outra condição que, na opinião dos investigadores, impeça a competência ou o cumprimento.
- Creatinina sérica >1,5 mg/dl.
- Iniciar medicamentos que demonstraram causar lesão hepática induzida por drogas (por exemplo, aumento, estatinas). até um mês antes da inscrição. Medicamentos que sabidamente causam DILI, mas foram tomados por mais de um mês antes da inscrição (como estatinas) não devem ser excluídos.
Controles Saudáveis:
Critério de inclusão:
- Pessoas de 18 a 70 anos
- Enzimas hepáticas normais
- Antígeno de superfície negativo para hepatite B e anticorpo para hepatite C
- IMC (18,5 - 24,9) kg/m2
- Consentimento informado por escrito.
Critério de exclusão:
- Presença da síndrome metabólica, definida de acordo com os critérios modificados da AHA/NCEP
- Tomar medicamentos concomitantes
Plano de estudo
Como o estudo é projetado?
Detalhes do projeto
- Finalidade Principal: Outro
- Alocação: Não randomizado
- Modelo Intervencional: Atribuição Paralela
- Mascaramento: Nenhum (rótulo aberto)
Armas e Intervenções
Grupo de Participantes / Braço |
Intervenção / Tratamento |
|---|---|
|
Comparador Ativo: Pacientes com DHGNA
Vinte pacientes com DHGNA tomarão 3g de APAP diariamente por 14 dias.
As químicas do fígado sérico e as concentrações mínimas de acetaminofeno (APAP) serão medidas nos dias de tratamento 0, 2, 4, 7, 9, 11, 14 e no dia 17 de acompanhamento
|
paracetamol será administrado ao paciente em ambos os braços por 14 dias
Outros nomes:
|
|
Comparador Ativo: Controles saudáveis
Vinte controles saudáveis tomarão 3g de APAP diariamente por 14 dias.
As químicas do fígado sérico e as concentrações mínimas de acetaminofeno (APAP) serão medidas nos dias de tratamento 0, 2, 4, 7, 9, 11, 14 e no dia 17 de acompanhamento
|
paracetamol será administrado ao paciente em ambos os braços por 14 dias
Outros nomes:
|
O que o estudo está medindo?
Medidas de resultados primários
Medida de resultado |
Descrição da medida |
Prazo |
|---|---|---|
|
Este estudo piloto buscará responder à questão de saber se os pacientes com DHGNA são ou não mais propensos à toxicidade do APAP e se doses mais baixas devem ou não ser recomendadas.
Prazo: 14 dias
|
A lesão hepática em controles será definida como um aumento no nível de alanina aminotransferase (ALT) e/ou Aspartae aminotransferase (AST) ≥ três vezes o limite superior do normal (LSN).
A lesão hepática em pacientes com NAFLD será definida como aumento de ALT e/ou AST ≥3 vezes os níveis basais (que provavelmente estarão elevados) e atingindo 5 vezes o LSN.
O acetaminofeno será imediatamente descontinuado assim que a ALT e/ou AST atingirem o nível de lesão hepática definido e os pacientes continuarão a ser monitorados.
A comparação entre os dois grupos avaliará se os pacientes com DHGNA são ou não mais propensos a lesões hepáticas do que os controles.
|
14 dias
|
Medidas de resultados secundários
Medida de resultado |
Descrição da medida |
Prazo |
|---|---|---|
|
Explorando o possível mecanismo de lesão hepática por acetaminofeno em pacientes com DHGNA
Prazo: 14 dias
|
Planejamos medir os níveis séricos e urinários dos metabólitos do APAP, incluindo os níveis séricos de acetaminofeno-glicuronídeo (APAP-G) e sulfato de acetaminofeno (APAP-S) e os níveis urinários de cisteína e conjugados de ácido mercaptúrico (APAP-C e APAP- m).
Também planejamos medir os adutos de proteína APAP que são biomarcadores do metabolismo APAP, refletindo a oxidação do APAP e a geração do metabólito reativo NAPQI.
Mediremos o nível sérico de glutationa e marcadores séricos de lesão mitocondrial, incluindo glutamato desidrogenase (GLDH) e acilcarnitina, além de marcadores de necrose como miR-122, proteína box-1 do grupo de alta mobilidade (HMGB1), full-length queratina 18 e fragmentos de queratina 18 do marcador de apoptose.
A atividade da UGT será estimada pela razão plasmática de APAP-G para APAP em 4 horas (quando a primeira amostra é coletada).
A expressão de CYP2E1 nos linfócitos periféricos será avaliada por meio da reação em cadeia da polimerase com transcrição reversa (RT-PCR).
|
14 dias
|
Colaboradores e Investigadores
Patrocinador
Investigadores
- Investigador principal: Mazen Noureddin, University of Southern California
Datas de registro do estudo
Datas Principais do Estudo
Início do estudo
Conclusão Primária (Real)
Conclusão do estudo (Real)
Datas de inscrição no estudo
Enviado pela primeira vez
Enviado pela primeira vez que atendeu aos critérios de CQ
Primeira postagem (Estimativa)
Atualizações de registro de estudo
Última Atualização Postada (Real)
Última atualização enviada que atendeu aos critérios de controle de qualidade
Última verificação
Mais Informações
Termos relacionados a este estudo
Termos MeSH relevantes adicionais
Outros números de identificação do estudo
- HS-13-00771
Essas informações foram obtidas diretamente do site clinicaltrials.gov sem nenhuma alteração. Se você tiver alguma solicitação para alterar, remover ou atualizar os detalhes do seu estudo, entre em contato com register@clinicaltrials.gov. Assim que uma alteração for implementada em clinicaltrials.gov, ela também será atualizada automaticamente em nosso site .