Die Wirkung von Paracetamol auf Patienten mit nichtalkoholischer Fettlebererkrankung
Die Wirkung von täglichem Paracetamol auf Patienten mit nichtalkoholischer Fettlebererkrankung (NAFLD) im Vergleich zu gesunden Kontrollpersonen
In dieser ersten Pilotstudie werden wir die Wirkungen der Paracetamol-Dosierung bei erwachsenen Patienten mit NAFLD im Vergleich zu den Wirkungen in einer gesunden Kontrollgruppe untersuchen. Beide Gruppen erhalten 14 Tage lang täglich 3 Gramm (g) Paracetamol, die maximal empfohlene Tagesdosis. Wir gehen davon aus, dass NAFLD-Patienten anfälliger für APAP-Toxizität sind als normale Kontrollpersonen. Die Behandlung wird nach zwei Wochen oder unter den folgenden Bedingungen abgebrochen:
Die Behandlung mit APAP wird bei gesunden Probanden beendet, wenn ALT und/oder AST das Dreifache der ULN erreichen. Bei Patienten mit NAFLD wird die Behandlung abgebrochen, wenn: ALT oder AST ≥ das Dreifache der oberen Eingangsgrenze oder ≥ das 5-fache des ULN erreichen; oder wenn ALT oder AST >3 mal ULN und TBili >2xULN oder INR >1,5 ist; oder wenn ALT oder AST > 3 mal ULN mit dem Auftreten von Müdigkeit, Übelkeit, Erbrechen, Schmerzen oder Empfindlichkeit im rechten oberen Quadranten, Fieber, Hautausschlag und/oder Eosinophilie (> 5 %) vorliegen. Wir verfolgen einen konservativen Ansatz, der von den FDA-Richtlinien zum Absetzen von Medikamenten abgeleitet ist, von denen erwartet wird, dass sie eine arzneimittelinduzierte Leberschädigung (DILI) verursachen. Tatsächlich erlaubt die FDA die Fortsetzung der Medikation, bis ALT oder AST > 8x ULN sind, wenn keine erhöhten Tbili oder INR vorhanden sind. Bei Patienten mit Hepatotoxizität werden ihre Leberenzyme engmaschig überwacht, bis sie sich normalisieren. Die tägliche Einnahme von bis zu 3 g Paracetamol hat sich als sicher und akzeptabel erwiesen. Wir haben sehr strenge Kriterien für die Überwachung und Abbruchregeln befolgt, aber in den üblichen Fällen von Toxizität wird der Patient zur Überwachung aufgenommen.
Studienübersicht
Status
Bedingungen
Intervention / Behandlung
Studientyp
Phase
- Unzutreffend
Kontakte und Standorte
Studienorte
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California
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Los Angeles, California, Vereinigte Staaten, 90033
- USC
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Los Angeles, California, Vereinigte Staaten, 91105
- USC HCC II (Fatty Liver Clinic)
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Teilnahmekriterien
Zulassungskriterien
Studienberechtigtes Alter
Akzeptiert gesunde Freiwillige
Studienberechtigte Geschlechter
Beschreibung
NAFLD-Patienten:
Einschlusskriterien:
- „Vorhandensein von NAFLD“: Dies wird durch das Vorhandensein von mindestens zwei der folgenden Kriterien definiert: (a) Hinweis auf Leberfett durch eine bildgebende Untersuchung (Ultraschall, CT-Scan, MRT oder MR-Spektroskopie), die in den 6 Monaten zuvor durchgeführt wurde zur Immatrikulation; (b) erhöhte Aminotransferasespiegel (ALT > 31 U/l für Männer oder > 19 U/l für Frauen oder AST > 30 U/l) bei mindestens zwei Gelegenheiten in den 6 Monaten vor der Einschreibung; und (c) Vorhandensein des metabolischen Syndroms, definiert gemäß den modifizierten AHA/NCEP-Kriterien. Biopsien sind nicht erforderlich; jedoch wird eine frühere Biopsie, die innerhalb von 6 Monaten vor Beginn der Studie durchgeführt wurde, als diagnostisch angesehen, wenn typische Befunde von NAFLD beschrieben werden und andere Ursachen einer Lebererkrankung ausgeschlossen werden;
- Personen zwischen 18 und 70 Jahren;
- Schriftliche Einverständniserklärung.
Ausschlusskriterien:
- Serum-ALT > 3 mal ULN zu Studienbeginn.
- Nachweis einer anderen Form von Lebererkrankung, einschließlich Virushepatitis, Autoimmunhepatitis, cholestatischer Lebererkrankung, Morbus Wilson, Alpha-1-Antitrypsin-Mangel, Hämochromatose oder DILI.
- Vorgeschichte von übermäßigem Alkoholkonsum von durchschnittlich mehr als 30 g/Tag (3 Getränke pro Tag) in den letzten 10 Jahren oder Vorgeschichte von Alkoholkonsum von durchschnittlich mehr als 10 g/Tag (1 Getränk pro Tag: 7 Getränke pro Woche) in der vor einem Jahr.
- Nachweis einer Leberzirrhose im Labor oder Bildgebung.
- Vorgeschichte einer Magen-Darm-Bypass-Operation oder Einnahme von Arzneimitteln, von denen bekannt ist, dass sie in den letzten 6 Monaten eine hepatische Steatose hervorrufen.
- Signifikante systemische oder schwere Erkrankungen außer Lebererkrankungen.
- Positiver Test auf Anti-HIV.
- Missbrauch von Wirkstoffen.
- Schwangerschaft oder Unfähigkeit, eine angemessene Verhütungsmethode bei Frauen im gebärfähigen Alter anzuwenden
- Nachweis eines hepatozellulären Karzinoms.
- Jede andere Bedingung, die nach Ansicht der Ermittler die Kompetenz oder Compliance beeinträchtigen würde.
- Serumkreatinin >1,5 mg/dl.
- Beginn von Medikamenten, die nachweislich eine arzneimittelinduzierte Leberschädigung verursachen (z. B. Augmentin, Statine). innerhalb eines Monats vor der Einschreibung. Medikamente, von denen bekannt ist, dass sie DILI verursachen, die jedoch länger als einen Monat vor der Einschreibung eingenommen wurden (z. B. Statine), sollten nicht ausgeschlossen werden.
Gesunde Kontrollen:
Einschlusskriterien:
- Personen zwischen 18 und 70 Jahren
- Normale Leberenzyme
- Negatives Hepatitis-B-Oberflächenantigen und Hepatitis-C-Antikörper
- BMI (18,5 - 24,9) kg/m2
- Schriftliche Einverständniserklärung.
Ausschlusskriterien:
- Vorhandensein des metabolischen Syndroms, definiert nach den modifizierten AHA/NCEP-Kriterien
- Begleitmedikation einnehmen
Studienplan
Wie ist die Studie aufgebaut?
Designdetails
- Hauptzweck: Sonstiges
- Zuteilung: Nicht randomisiert
- Interventionsmodell: Parallele Zuordnung
- Maskierung: Keine (Offenes Etikett)
Waffen und Interventionen
Teilnehmergruppe / Arm |
Intervention / Behandlung |
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Aktiver Komparator: NAFLD-Patienten
Zwanzig Patienten mit NAFLD werden 14 Tage lang täglich 3 g APAP einnehmen.
An den Behandlungstagen 0, 2, 4, 7, 9, 11, 14 und am Folgetag 17 werden die Serumleberchemie und die Paracetamol-Talkonzentrationen (APAP) gemessen
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Paracetamol wird dem Patienten für 14 Tage in beiden Armen verabreicht
Andere Namen:
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Aktiver Komparator: Gesunde Kontrollen
Zwanzig gesunde Kontrollpersonen nehmen 14 Tage lang täglich 3 g APAP ein.
An den Behandlungstagen 0, 2, 4, 7, 9, 11, 14 und am Folgetag 17 werden die Serumleberchemie und die Paracetamol-Talkonzentrationen (APAP) gemessen
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Paracetamol wird dem Patienten für 14 Tage in beiden Armen verabreicht
Andere Namen:
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Was misst die Studie?
Primäre Ergebnismessungen
Ergebnis Maßnahme |
Maßnahmenbeschreibung |
Zeitfenster |
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Diese Pilotstudie wird versuchen, die Frage zu beantworten, ob NAFLD-Patienten anfälliger für APAP-Toxizität sind oder nicht und ob niedrigere Dosen empfohlen werden sollten oder nicht.
Zeitfenster: 14 Tage
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Eine Leberschädigung bei Kontrollen wird definiert als ein Anstieg des Alanin-Aminotransferase (ALT)-Spiegels und/oder des Aspartae-Aminotransferase (AST)-Spiegels ≥ das Dreifache der oberen Normgrenze (ULN).
Eine Leberschädigung bei NAFLD-Patienten wird definiert als Anstieg von ALT und/oder AST um das ≥ 3-fache der Ausgangswerte (die wahrscheinlich erhöht sind) und das Erreichen des 5-fachen ULN.
Paracetamol wird sofort abgesetzt, sobald ALT und/oder AST das definierte Leberschädigungsniveau erreichen, und die Patienten werden weiterhin überwacht.
Ein Vergleich zwischen den beiden Gruppen wird beurteilen, ob NAFLD-Patienten anfälliger für Leberschäden sind als Kontrollen.
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14 Tage
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Sekundäre Ergebnismessungen
Ergebnis Maßnahme |
Maßnahmenbeschreibung |
Zeitfenster |
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Erforschung möglicher Mechanismen einer Paracetamol-Leberschädigung bei NAFLD-Patienten
Zeitfenster: 14 Tage
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Wir planen, die Serum- und Urinspiegel von APAP-Metaboliten zu messen, einschließlich der Serumspiegel von Acetaminophen-Glucuronid (APAP-G) und Acetaminophen-Sulfat (APAP-S) sowie die Urinspiegel von Cystein- und Mercaptursäure-Konjugaten (APAP-C und APAP- M).
Wir planen auch, APAP-Proteinaddukte zu messen, die Biomarker des APAP-Stoffwechsels sind und die Oxidation von APAP und die Bildung des reaktiven Metaboliten NAPQI widerspiegeln.
Wir messen den Serum-Glutathionspiegel und Serummarker für mitochondriale Verletzungen, einschließlich Glutamatdehydrogenase (GLDH) und Acylcarnitin, sowie Marker für Nekrose wie miR-122, High-Mobility Group Box-1-Protein (HMGB1), in voller Länge Keratin 18 und Apoptosemarker-Keratin 18-Fragmente.
Die Aktivität von UGT wird anhand des Plasmaverhältnisses von APAP-G zu APAP nach 4 Stunden (wenn die erste Probe entnommen wird) abgeschätzt.
Die Expression von CYP2E1 in den peripheren Lymphozyten wird mittels reverser Transkriptions-Polymerase-Kettenreaktion (RT-PCR) bewertet.
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14 Tage
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Mitarbeiter und Ermittler
Ermittler
- Hauptermittler: Mazen Noureddin, University of Southern California
Studienaufzeichnungsdaten
Haupttermine studieren
Studienbeginn
Primärer Abschluss (Tatsächlich)
Studienabschluss (Tatsächlich)
Studienanmeldedaten
Zuerst eingereicht
Zuerst eingereicht, das die QC-Kriterien erfüllt hat
Zuerst gepostet (Schätzen)
Studienaufzeichnungsaktualisierungen
Letztes Update gepostet (Tatsächlich)
Letztes eingereichtes Update, das die QC-Kriterien erfüllt
Zuletzt verifiziert
Mehr Informationen
Begriffe im Zusammenhang mit dieser Studie
Schlüsselwörter
Zusätzliche relevante MeSH-Bedingungen
Andere Studien-ID-Nummern
- HS-13-00771
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