Het effect van paracetamol op niet-alcoholische patiënten met leververvetting
Het effect van dagelijkse paracetamol op patiënten met niet-alcoholische leververvetting (NAFLD) in vergelijking met gezonde controles
In deze eerste pilotstudie zullen we de effecten van paracetamoldosering bij volwassen patiënten met NAFLD onderzoeken in vergelijking met de effecten bij een gezonde controlegroep. Beide groepen krijgen gedurende 14 dagen dagelijks 3 gram (g) paracetamol, de maximaal aanbevolen dagelijkse dosis. We veronderstellen dat NAFLD-patiënten vatbaarder zijn voor APAP-toxiciteit dan normale controles. De behandeling wordt na twee weken of in de volgende omstandigheden stopgezet:
De behandeling met APAP wordt stopgezet bij gezonde vrijwilligers als ALAT en/of ASAT driemaal de ULN bereiken. Bij patiënten met NAFLD wordt de behandeling stopgezet als: ALAT of ASAT ≥ driemaal de bovengrens van de ingangswaarde bereikt of ≥ 5 maal de ULN; of als er ALT of AST >3 keer ULN en TBili >2xULN of INR >1,5 is; of als er ALAT of ASAT is >3 keer ULN met de schijn van vermoeidheid, misselijkheid, braken, pijn of gevoeligheid in het rechterbovenkwadrant, koorts, huiduitslag en/of eosinofilie (>5%). We volgen een conservatieve aanpak die is afgeleid van de FDA-richtlijnen voor het stoppen van medicijnen waarvan wordt verwacht dat ze door geneesmiddelen veroorzaakte leverbeschadiging (DILI) veroorzaken. De FDA staat inderdaad voortzetting van de medicatie toe totdat ALT of AST >8x ULN zijn bij afwezigheid van verhoogde Tbili of INR. Patiënten met hepatotoxiciteit zullen hun leverenzymen nauwlettend in de gaten houden totdat ze weer normaal zijn. Het is aangetoond dat het dagelijks innemen van paracetamol tot 3 g veilig en acceptabel is. We hebben zeer strikte criteria gevolgd voor monitoring en stopregels, maar in de gebruikelijke gevallen van toxiciteit wordt de patiënt opgenomen voor monitoring.
Studie Overzicht
Toestand
Interventie / Behandeling
Studietype
Fase
- Niet toepasbaar
Contacten en locaties
Studie Locaties
-
-
California
-
Los Angeles, California, Verenigde Staten, 90033
- USC
-
Los Angeles, California, Verenigde Staten, 91105
- USC HCC II (Fatty Liver Clinic)
-
-
Deelname Criteria
Geschiktheidscriteria
Leeftijden die in aanmerking komen voor studie
Accepteert gezonde vrijwilligers
Geslachten die in aanmerking komen voor studie
Beschrijving
NAFLD-patiënten:
Inclusiecriteria:
- "Aanwezigheid van NAFLD": Dit wordt gedefinieerd door de aanwezigheid van ten minste twee van de volgende criteria: (a) suggestie van levervet door een beeldvormingsonderzoek (echografie, CT-scan, MRI- of MR-spectroscopie) uitgevoerd in de 6 maanden voorafgaand inschrijven; (b) verhoogde aminotransferasespiegels (ALAT > 31 E/L voor mannen of > 19 E/L voor vrouwen, of ASAT > 30 E/L) bij ten minste twee gelegenheden in de 6 maanden voorafgaand aan inschrijving; en (c) aanwezigheid van het metabool syndroom, gedefinieerd volgens de gewijzigde AHA/NCEP-criteria. Biopsieën zijn niet vereist; eerdere biopsie die binnen de 6 maanden voorafgaand aan de start van het onderzoek is uitgevoerd, wordt echter als diagnostisch beschouwd als typische bevindingen van NAFLD worden beschreven en andere oorzaken van leverziekte worden uitgesloten;
- Personen tussen de 18 en 70 jaar;
- Schriftelijke geïnformeerde toestemming.
Uitsluitingscriteria:
- Serum ALAT > 3 keer ULN bij baseline.
- Bewijs van een andere vorm van leverziekte, waaronder virale hepatitis, auto-immuunhepatitis, cholestatische leverziekte, de ziekte van Wilson, alfa-1-antitrypsinedeficiëntie, hemochromatose of DILI.
- Geschiedenis van overmatig alcoholgebruik, gemiddeld meer dan 30 g/dag (3 drankjes per dag) in de afgelopen 10 jaar, of geschiedenis van alcoholgebruik van gemiddeld meer dan 10 g/dag (1 drankje per dag: 7 drankjes per week) in de vorig jaar.
- Bewijs van levercirrose op labs of beeldvorming.
- Geschiedenis van gastro-intestinale bypassoperaties of inname van geneesmiddelen waarvan bekend is dat ze hepatische steatose veroorzaken in de voorgaande 6 maanden.
- Significante systemische of ernstige ziekten anders dan leverziekte.
- Positieve test op anti-HIV.
- Actief middelenmisbruik.
- Zwangerschap of onvermogen om adequate anticonceptie toe te passen bij vrouwen in de vruchtbare leeftijd
- Bewijs van hepatocellulair carcinoom.
- Elke andere voorwaarde die naar de mening van de onderzoekers de bekwaamheid of naleving zou belemmeren.
- Serumcreatinine >1,5 mg/dl.
- Het starten van medicijnen waarvan is aangetoond dat ze door geneesmiddelen veroorzaakte leverbeschadiging veroorzaken (bijv. Augmentin, statines). binnen een maand voor inschrijving. Medicijnen waarvan bekend is dat ze DILI veroorzaken, maar die meer dan een maand voorafgaand aan de inschrijving zijn ingenomen (zoals statines), mogen geen uitsluiting zijn.
Gezonde controles:
Inclusiecriteria:
- Personen tussen de 18 en 70 jaar
- Normale leverenzymen
- Negatief hepatitis B-oppervlakteantigeen en hepatitis C-antilichaam
- BMI (18,5 - 24,9) kg/m2
- Schriftelijke geïnformeerde toestemming.
Uitsluitingscriteria:
- Aanwezigheid van het metabool syndroom, gedefinieerd volgens de gewijzigde AHA/NCEP-criteria
- Gelijktijdige medicatie nemen
Studie plan
Hoe is de studie opgezet?
Ontwerpdetails
- Primair doel: Ander
- Toewijzing: Niet-gerandomiseerd
- Interventioneel model: Parallelle opdracht
- Masker: Geen (open label)
Wapens en interventies
Deelnemersgroep / Arm |
Interventie / Behandeling |
|---|---|
|
Actieve vergelijker: NAFLD-patiënten
Twintig patiënten met NAFLD nemen gedurende 14 dagen dagelijks 3 g APAP.
Serumleverchemie en dalconcentraties van acetaminophen (APAP) zullen worden gemeten op behandelingsdagen 0, 2, 4, 7, 9, 11, 14 en op follow-updag 17
|
paracetamol zal gedurende 14 dagen voor beide armen aan de patiënt worden gegeven
Andere namen:
|
|
Actieve vergelijker: Gezonde controles
Twintig gezonde controles zullen dagelijks 3 g APAP nemen gedurende 14 dagen.
Serumleverchemie en dalconcentraties van acetaminophen (APAP) zullen worden gemeten op behandelingsdagen 0, 2, 4, 7, 9, 11, 14 en op follow-updag 17
|
paracetamol zal gedurende 14 dagen voor beide armen aan de patiënt worden gegeven
Andere namen:
|
Wat meet het onderzoek?
Primaire uitkomstmaten
Uitkomstmaat |
Maatregel Beschrijving |
Tijdsspanne |
|---|---|---|
|
Deze pilootstudie zal proberen de vraag te beantwoorden of NAFLD-patiënten meer vatbaar zijn voor APAP-toxiciteit en of lagere doses al dan niet moeten worden aanbevolen.
Tijdsspanne: 14 dagen
|
Leverbeschadiging bij controles wordt gedefinieerd als een toename van het alanine-aminotransferase (ALT)-niveau en/of aspartae-aminotransferase (AST) ≥ driemaal de bovengrens van normaal (ULN).
Leverbeschadiging bij NAFLD-patiënten wordt gedefinieerd als een stijging van ALT en/of AST ≥ 3 maal de basislijnwaarden (die waarschijnlijk verhoogd zijn) en het bereiken van 5 maal ULN.
Acetaminophen zal onmiddellijk worden stopgezet zodra de ALT en/of AST het gedefinieerde leverbeschadigingsniveau bereiken en de patiënten zullen verder worden gecontroleerd.
Vergelijking tussen de twee groepen zal beoordelen of NAFLD-patiënten meer vatbaar zijn voor leverbeschadiging dan controles.
|
14 dagen
|
Secundaire uitkomstmaten
Uitkomstmaat |
Maatregel Beschrijving |
Tijdsspanne |
|---|---|---|
|
Onderzoek naar het mogelijke mechanisme van paracetamol leverbeschadiging bij NAFLD-patiënten
Tijdsspanne: 14 dagen
|
We zijn van plan om de serum- en urinespiegels van APAP-metabolieten te meten, waaronder de serumspiegels van acetaminophen-glucuronide (APAP-G) en paracetamol-sulfaat (APAP-S) en de urinespiegels van cysteïne en mercaptuurzuurconjugaten (APAP-C en APAP- M).
We zijn ook van plan om APAP-eiwitadducten te meten, die biomarkers zijn van het APAP-metabolisme, die de oxidatie van APAP en de vorming van de reactieve metaboliet NAPQI weerspiegelen.
We zullen het serumglutathiongehalte en serummarkers van mitochondriaal letsel meten, waaronder glutamaatdehydrogenase (GLDH) en acylcarnitine, evenals markers van necrose zoals miR-122, high-mobility group box-1 protein (HMGB1), full-length keratine 18 en apoptose marker keratine 18 fragmenten.
De activiteit van UGT wordt geschat aan de hand van de plasmaverhouding van APAP-G tot APAP na 4 uur (wanneer het eerste monster wordt genomen).
De expressie van CYP2E1 in de perifere lymfocyten zal worden bepaald met behulp van reverse transcription polymerase chain reaction (RT-PCR).
|
14 dagen
|
Medewerkers en onderzoekers
Onderzoekers
- Hoofdonderzoeker: Mazen Noureddin, University of Southern California
Studie record data
Bestudeer belangrijke data
Studie start
Primaire voltooiing (Werkelijk)
Studie voltooiing (Werkelijk)
Studieregistratiedata
Eerst ingediend
Eerst ingediend dat voldeed aan de QC-criteria
Eerst geplaatst (Schatting)
Updates van studierecords
Laatste update geplaatst (Werkelijk)
Laatste update ingediend die voldeed aan QC-criteria
Laatst geverifieerd
Meer informatie
Termen gerelateerd aan deze studie
Aanvullende relevante MeSH-voorwaarden
Andere studie-ID-nummers
- HS-13-00771
Deze informatie is zonder wijzigingen rechtstreeks van de website clinicaltrials.gov gehaald. Als u verzoeken heeft om uw onderzoeksgegevens te wijzigen, te verwijderen of bij te werken, neem dan contact op met register@clinicaltrials.gov. Zodra er een wijziging wordt doorgevoerd op clinicaltrials.gov, wordt deze ook automatisch bijgewerkt op onze website .