Fáze 1 EC1169 u pacientů s rekurentním MCRPC

Kritéria pro zařazení:

• Pacienti musí mít možnost podepsat schválený formulář informovaného souhlasu (ICF).
• Pacienti musí být ve věku ≥ 18 let.
• Pacienti musí mít histologické, patologické a/nebo cytologické potvrzení rakoviny prostaty.
• Pacienti musí mít progresivní, metastatický, kastračně rezistentní karcinom prostaty (mCRPC), jak je definováno níže:

• Dokumentované progresivní metastatické CRPC bude založeno na alespoň jednom z následujících kritérií:

  • Progrese PSA definovaná jako 25% zvýšení nad výchozí hodnotu se zvýšením absolutní hodnoty alespoň o 2 ng/ml, které je potvrzeno další hladinou PSA s intervalem minimálně 1 týdne a minimální hodnotou PSA 2 ng/ml.
  • Progrese měkkých tkání definovaná jako zvýšení ≥ 20 % součtu nejdelšího průměru (LD) všech cílových lézí na základě nejmenšího součtu LD od zahájení léčby nebo objevení se jedné nebo více nových lézí.
  • Progrese onemocnění kostí (hodnotitelné onemocnění) nebo (nové kostní léze(y)) pomocí kostního skenu.
• Pacienti musí mít předchozí a/nebo probíhající terapii nedostatku androgenů a musí mít kastrovanou hladinu sérového testosteronu (<50 ng/dl).
• Pacienti museli mít progresi na abirateronu a/nebo enzalutamidu.
• Pacienti musí být již dříve léčeni taxanem s výjimkou případů kontraindikace (např. špatný stav výkonnosti, věk nebo výběr pacienta)
• Pacienti musí mít výkonnostní stav Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG) 0 nebo 1.
• Pacienti musí mít alespoň jednu měřitelnou lézi, kterou lze sledovat pro hodnocení odpovědi na základním zobrazení získaném ne více než 28 dní před zahájením studijní terapie. Základní a následné radiologické hodnocení onemocnění musí zahrnovat kostní skeny provedené buď s techneciem-99m značenými difosfonáty nebo s fluoridem sodným Fluorin-18 PET nebo PET/CT, podle místního standardu péče o pacienty s rakovinou prostaty.
• Pacienti s metastázami do CNS, které jsou symptomatické, musí podstoupit terapii (chirurgický zákrok, XRT, gama nůž) a být neurologicky stabilní a bez steroidů. Pacient by neměl užívat steroidy alespoň 14 dní před předregistrací. Asymptomatické metastatické onemocnění CNS bez přidruženého edému, posunu, potřeby steroidů nebo léků proti záchvatům jsou způsobilé po projednání s lékařským monitorem sponzora. U pacientů s anamnézou metastáz do CNS musí základní a následné radiologické zobrazení zahrnovat vyšetření mozku (preferováno MRI nebo CT s kontrastem).
• Pacienti se musí zotavit (na výchozí stav/stabilizaci) z akutních toxicit spojených s předchozí léčbou.

• Pacienti s předchozí radiační terapií jsou způsobilí, pokud splňují následující kritéria:

  • Předchozí radioterapie musí být dokončena alespoň 4 týdny před zahájením studijní terapie pacientem.
  • Před zahájením studijní terapie se pacient musel zotavit z akutních toxických účinků léčby.

• Pacienti musí mít odpovídající orgánovou funkci:

  • Rezerva kostní dřeně: Absolutní počet neutrofilů (ANC) ≥ 1,5 x 109/l. Krevní destičky ≥ 100 x 109/l. Hemoglobin ≥ 9 g/dl.
  • Srdeční:
  • Ejekční frakce levé komory (LVEF) rovná nebo větší než ústavní dolní hranice normálu. LVEF musí být vyhodnocena do 28 dnů před zahájením studijní terapie.
  • Srdeční troponin I v normálním limitu.
• Jaterní: Celkový bilirubin ≤ 1,5 x horní hranice normálu (ULN). Alaninaminotransferáza (ALT), aspartátaminotransferáza (AST) ≤ 3,0 x ULN NEBO ≤ 5,0 x ULN u pacientů s jaterními metastázami.
• Renální: Sérový kreatinin ≤ 1,5 x ULN nebo u pacientů se sérovým kreatininem > 1,5 ULN, clearance kreatininu ≥ 50 ml/min.

Kritéria vyloučení:

• Více než 3 předchozí systémové protinádorové terapie (např. cytotoxická činidla, biologická činidla) režimy pro metastatické onemocnění
• Předchozí léčba Samarium-153 nebo Stroncium-89.
• Jakákoli systémová protinádorová léčba (např. chemoterapie, imunoterapie nebo biologická terapie [včetně monoklonálních protilátek]) během 28 dnů před zahájením studijní terapie.
• Známá přecitlivělost na složky studované terapie nebo její analogy.
• Karcinomatózní meningitida a/nebo symptomatické metastázy centrálního nervového systému (CNS).
• Malignity, u kterých se očekává, že změní očekávanou délku života nebo mohou narušit hodnocení onemocnění. Vhodné jsou pacienti s adekvátně léčenou nemelanomovou rakovinou kůže a pacienti s předchozí anamnézou malignity, kteří byli bez onemocnění déle než 3 roky.
• Neuropatie stupeň CTCAE > 2
• QTc interval > 480 ms.
• Anamnéza ischemické choroby srdeční, která se vyskytla během 6 měsíců před vstupem do studie.
• Jakékoli jiné závažné srdeční onemocnění nebo zdravotní stavy, jako je nestabilní angina pectoris, plicní embolie nebo nekontrolovaná hypertenze.
• Jiná souběžná chemoterapie, imunoterapie, radioterapie nebo výzkumná terapie.
• Aktivní nekontrolované infekce
• Známé aktivní infekce hepatitidy B nebo C

Kritéria zahrnutí pro část B:

Abyste se kvalifikovali pro registraci, musíte splnit následující kritéria:

1. Pacienti musí být schopni porozumět a podepsat schválený ICF
2. Pacienti musí být muži ve věku ≥ 18 let
3. Pacienti musí mít histologické, patologické a/nebo cytologické potvrzení rakoviny prostaty

4. Pacienti musí mít progresivní mCRPC definovaný splněním alespoň jednoho z následujících kritérií:

   1. Progrese PSA definovaná jako 25% zvýšení nad výchozí hodnotu > 2 ng/ml se zvýšením absolutní hodnoty alespoň o 2 ng/ml, které je potvrzeno další hladinou PSA s minimálně 1týdenním intervalem. Výchozí hodnota je definována jako nejnižší hladina PSA od zahájení poslední předchozí terapie
   2. Progrese měkkých tkání definovaná jako zvýšení ≥ 20 % součtu průměru (SOD; krátká osa pro nodální léze a dlouhá osa pro neuzlinové léze) všech cílových lézí na základě nejmenší SOD, nebo výskyt jedné resp. více nových lézí od začátku poslední předchozí terapie
   3. Progrese onemocnění kostí podle kritérií PCWG3
5. Pacienti musí mít kastrovanou hladinu sérového testosteronu (< 50 ng/dl)
6. Pro zařazení do kohorty 1 museli pacienti s mCRPC progredovat během užívání (nebo po podání) abirateronu a/nebo enzalutamidu, ale nesměli předtím dostávat systémovou chemoterapii na bázi taxanu pro mCRPC (předchozí léčba šesti cykly docetaxelu u metastatických kastrací citlivých rakovina prostaty (mCSPC) je přípustná). POZNÁMKA: pacienti, kteří dostávají méně než 2 cykly režimu založeného na taxanech z důvodu intolerance, jsou způsobilí pro kohortu 1.
7. Pro zařazení do kohorty 2 musí pacienti s mCRPC progredovat během užívání (nebo po podání) abirateronu a/nebo enzalutamidu a musí progredovat následně po podání ≥ 2 cyklů režimu založeného na taxanech pro mCRPC.
8. Pacienti musí mít výkonnostní stav ECOG 0 nebo 1
9. Pacienti musí mít alespoň jednu metastatickou lézi, kterou lze sledovat na základním zobrazení získaném ne více než 28 dní před zahájením studijní terapie. Základní a následné radiologické vyšetření onemocnění musí zahrnovat kostní skeny provedené s difosfonáty značenými 99mTc
10. Pacienti s metastázami do CNS v anamnéze musí být léčeni (chirurgický zákrok, radioterapie, gama nůž) a musí být neurologicky stabilní, asymptomatičtí a nesmí dostávat kortikosteroidy pro účely zachování neurologické integrity. Pacienti s epidurálním onemocněním, onemocněním kanálků a předchozím postižením míchy jsou způsobilí, pokud tyto oblasti byly léčeny, jsou stabilní a nejsou neurologicky poškozeny. U pacientů s parenchymálními metastázami do CNS (nebo metastázami do CNS v anamnéze) musí základní a následné radiologické zobrazení zahrnovat vyšetření mozku (preferováno MRI nebo CT s kontrastem).
11. Pacienti se musí zotavit (na výchozí stav/stabilizaci) po předchozí chemo- nebo radioterapii a související akutní toxicita se musí upravit na NCI CTCAE v4 stupně 1 nebo nižší, s výjimkou alopecie

12. Pacienti musí mít odpovídající orgánovou funkci:

    a) Rezerva kostní dřeně: ANC ≥ 1,5 x 109/l, krevní destičky ≥ 100 x 109/l, hemoglobin ≥ 9 g/dl b) Srdeční: i) QTcF < 450 ms na alespoň 2 ze 3 screeningových EKG. Stanovení QTcF na místě může být použito pro účely screeningu. ii) LVEF rovná nebo vyšší než ústavní spodní hranice normálu. LVEF musí být vyhodnocena během 7 až 10 dnů před zahájením studijní terapie iii) Srdeční troponin I v normálním limitu (podle místní instituce) c) Jaterní: Celkový bilirubin ≤ 1,5 x ULN, ALT, AST ≤ 3,0 x ULN NEBO ≤ 5,0 x ULN pro pacienty s jaterními metastázami d) Renální: Sérový/plazmatický kreatinin ≤ 1,5 x ULN, nebo pro pacienty s kreatininem v séru/plazmě > 1,5 ULN, clearance kreatininu ≥ 50 ml/min

Kritéria vyloučení pro část B:

Přítomnost kterékoli z následujících skutečností vyloučí pacienta ze studie:

1. Předchozí léčba Samarium-153, Stroncium-89, Rhenium-186 nebo Radium-223 do 6 měsíců od zahájení (tj. Cyklus 1 Den 1) EC1169
2. Jakákoli systémová protirakovinná terapie (např. chemoterapie, imunoterapie nebo biologická terapie (včetně monoklonálních protilátek) nebo experimentální protirakovinná terapie) během 28 dnů před zahájením studijní terapie. Poznámka: Pokračující kastrační terapie s agonistou nebo antagonistou GnRH je povinná k zajištění kastrační hladiny sérového testosteronu <50 ng/dl, s výjimkou pacientů, kteří podstoupili orchiektomii. Pokračování bisfosfonátů nebo denosumabu je přípustné (tj. žádná změna po dobu 30 dnů před cyklem 1, dnem 1). Pacienti, kteří dostanou dávku EC1169 podle jiného endocytového protokolu, nepotřebují vymývací období pro EC1169
3. Známá přecitlivělost na složky studované terapie. (Viz část 1, Formulace EC1169 a EC0652, v příslušných příručkách lékáren)
4. Karcinomatózní meningitida a/nebo symptomatické metastázy do CNS
5. Souběžné malignity, u kterých se očekává, že změní očekávanou délku života (např. NSCLC, atd.) nebo které mohou interferovat s hodnocením rakoviny prostaty (např. lymfom zahrnující periaortální uzliny). Vhodné jsou pacienti s adekvátně léčeným nemelanomovým karcinomem kůže nebo nesvalovým invazivním uroteliálním karcinomem a pacienti s předchozí anamnézou malignity, kteří byli bez onemocnění déle než 5 let
6. Pacienti s rizikem život ohrožujícího prodloužení QTc intervalu (tj. osobní nebo rodinná anamnéza syndromu dlouhého QT intervalu, přítomnost implantabilního kardiostimulátoru nebo implantabilního kardioverteru defibrilátoru atd.)
7. Užívání následujících léků během 6 měsíců před podáním EC1169: amiodaron, disopyramid, dofetilid, dronedaron, flekanamid, ibutilid, chinidin nebo sotalol
8. Jakékoli jiné závažné srdeční onemocnění nebo zdravotní stavy, jako je nestabilní angina pectoris, plicní embolie nebo nekontrolovaná hypertenze
9. Známé systémové infekce včetně, ale bez omezení, hepatitidy B nebo C nebo HIV